Implementing methods and processes to support fragment-based drug discovery initiatives

Au cours des dernières décennies, il y a eu un intérêt croissant pour les approches de découverte de pistes basées sur des fragments (FBLD, fragment-based lead discovery). En raison de leur faible poids moléculaire et de leur complexité, les fragments peuvent sonder une plus grande partie de l'espace chimique, ce qui nécessite donc des chimiothèques beaucoup plus petites, ce qui rend le FBLD beaucoup plus accessible aux petites institutions. Les approches par fragments sont également de plus en plus utilisées contre des cibles difficiles où les poches de liaison moins traitables ne peuvent pas toujours être sondées avec les méthodes classiques. Cependant, la détection de fragments possédant de faibles affinités de liaison nécessite fréquemment des concentrations élevées de ligand, ce qui peut augmenter les risques d'artefacts dus à l'auto-agrégation. Nous avons donc validé l'utilisation d’une expérience T2-CPMG de résonance magnétique nucléaire (RMN) comme outil de détection d'agrégation. La méthode est versatile et se prête à un haut débit permettant la surveillance du comportement des composés en parallèle au criblage. Un autre défi dans la découverte de médicaments est de hiérarchiser l’affinité des composés testés afin de guider l'optimisation chimique de ces composés. La RMN est fréquemment utilisée pour l'évaluation de la liaison, car elle est sensible aux événements de liaison de faibles affinités. Cependant, les méthodes RMN standard pour la détermination de constantes d’affinités nécessitent l'utilisation de plusieurs points de titrage, ce qui rend ces approches moins pratiques en contexte d’optimisation chimique. Pour relever ce défi, nous avons développé une plateforme « RMN pour la RSA » (relation structure-activité) qui repose en grande partie sur des méthodes de RMN basés sur la détection de ligand qui contournent le besoin d'utiliser des concentrations élevées de ligand pour détecter de faibles liaisons intermoléculaires. Des