Functionalized nanocarrier systems for more efficient drug delivery

Der ultimative Zweck der Arzneimittelabgabe besteht darin, therapeutische Wirkstoffe ausschließlich zu pathologischem Gewebe zu lenken, um die therapeutische Wirksamkeit zu erhöhen und Nebenwirkungen zu eliminieren. Dieses Ziel ist aufgrund mehrerer Transportbarrieren im Körper herausfordernd, wie enzymatische Barrieren, Schleimschichten, Blut-Hirn-Schranke und das retikuloendotheliale System. In dieser Dissertation wurden funktionalisierte Nanoträger oder nanoskalige Arzneimittelabgabesysteme (DDS) untersucht, um Herausforderungen in der Arzneimittelabgabe zu bewältigen, die konventionelle DDS nicht lösen konnten. Nanopartikel (NPs), die ihre Oberflächenladungen und Größen in Reaktion auf das endogene Enzym Alkalische Phosphatase (ALP) ändern können, wurden für die mukosale Abgabe von Arzneimitteln und genetischem Material entwickelt. ALP-responsive, ladungsverändernde DDS können die bevorzugte Lösung sein, um das Problem der Rückdiffusion bei der mukosalen Arzneimittelabgabe und das Polycation-Dilemma bei der systemischen Arzneimittelabgabe zu überwinden. Vier Strategien wurden entwickelt, darunter (i) die selbstorganisierenden Mizellen, die aus phosphoryliertem Chitosan-Stearinsäure-Konjugaten aufgebaut waren, (ii) die phosphorylierten Chitosan-Chondroitinsulfat-NPs, deren Oberflächenhydroxylgruppen durch Hexokinase phosphoryliert wurden, (iii) die selbstemulgierenden DDS (SEDDS), beladen mit einem neu synthetisierten Flip-Flop-Tensid mit einem Phosphatmonoester und einer Aminogruppe in seinem hydrophilen Kopf, und (iv) die mit Polyphosphat beschichteten SEDDS durch eine einfache Beschichtungsmethode. Unter Verwendung des gleichen Mechanismus wurden ALP-responsive, größenverändernde feste Lipid-NPs für die zielgerichtete mukosale Arzneimittelabgabe entwickelt und könnten als vielversprechende Plattform für die lokalisierte Arzneimittelabgabe an ALP-exprimierendes Gewebe wie Dickdarm, Lunge, Gebärmutterhals, Vagina und einige schleimbildende Tumoren genutzt werden
The ultimate purpose of drug delivery is to exclusively direct therapeutic agents to pathological tissues in order to increase therapeutic efficacy and eliminate side effects. This goal is challenging due to multiple transport obstacles in the body such as enzymatic barriers, mucus gel barriers, blood-brain barrier, and the reticuloendothelial system. Within this dissertation, functionalized nanocarriers or nanoscale drug delivery systems (DDS) were investigated to tackle challenges in drug delivery that conventional DDSs could not resolve. Nanoparticles (NPs) that can change their surface charges and sizes in response to the endogenous enzyme, alkaline phosphatase (ALP), were developed for mucosal delivery of drugs and genetic materials. ALP-responsive charge changing DDS can be the solution of choice to overcome the back-diffusion problem in mucosal drug delivery and the polycation dilemma in systemic drug delivery. Four strategies were developed, including (i) the polymeric micelles that were self-assembled from phosphorylated chitosan-stearic acid conjugates, (ii) the phosphorylated chitosan-chondroitin sulfate NPs which surface hydroxyl groups were phosphorylated by hexokinase, (iii) the self-emulsifying DDS (SEDDS) loaded with a newly synthesized flip-flop surfactant bearing a phosphate monoester and an amine group in its hydrophilic head, and (iv) the SEDDS decorated with polyphosphate by a simple coating method. Utilizing the same mechanism, ALP-responsive size changing solid lipid NPs were developed for site-targeting mucosal drug delivery and could be utilized as a promising platform for localized drug delivery to ALP-expressing tissues like colon, lung, cervix, vagina, and some mucus- secreting tumors. Besides, SEDDS for oral delivery of peptide drug were also developed and tested on animals. The incorporation of functional excipients like polymeric surfactants and cationic surfactants into SEDDS can lead to more controlled drug releases, significant chan
Dissertation Universität Innsbruck 2024