Modulation von Stammzellcharakteristika in Gliom-initiierenden Zellen durch GANT61 oder Arsentrioxid und (-)-Gossypol

Das Glioblastom ist eine tödliche maligne Erkrankung des zentralen Nervensystems. Etablierte Therapiekonzepte resultieren in einer Fünfjahresüberlebensrate von fünf Prozent. Die derart infauste Prognose wird unter anderem bedingt durch die Heterogenität des Tumors. Insbesondere einer Population stammzellartiger Zellen wird die Verantwortung für Resistenz und Rekurrenz des Glioblastoms zugesprochen. Die genuine Plastizität des Glioblastoms mit entsprechender Fähigkeit zur Änderungen tumorweiter Expressionsprofile und Ausbildung einzigartiger funktioneller Fähigkeiten kann ohne gezielte Beeinträchtigung von stammzellartigen Zellen womöglich nicht ausreichend überwunden werden. Als Urheber kritischer Eigenschaften erscheint die erfolgreiche Elimination dieser Population innerhalb des Glioblastoms notwendig um nachhaltige Therapieerfolge zu erzielen. Mögliche Strategien der Elimination stammzellartiger Zellen setzen an Differenzierung und Ausbeutung stammzelltypischer Signalwege zur Modulation dieser Zellen an. Hierdurch sollen zentrale Fähigkeiten der Population stammzellartiger Zellen, wie Selbsterneuerung, Resistenz gegenüber Strahlen- und Chemotherapie und erneute Formation heterogener Tumore, überwunden werden. Zentrale zelluläre Prozesse, welche zum Erhalt des stammzellartigen Zustandes dieser Zellen beitragen, sind unter anderem der Hedgehog- und Notch-Signalweg. Einer Beeinträchtigung dieser Signalwege wohnt womöglich die Fähigkeit der effektiven Modulation zentraler Eigenschaften stammzellartiger Zellen inne. Neben diesen Signalwegen gibt es eine Reihe weiterer Prozesse, welchen eine Urheberschaft an der Resistenz der Zellen zugesprochen wird. Hierzu zählt beispielweise der Prozess der Autophagie. Die Autophagie ist ein hochkonservierter zellulärer Mechanismus zur Selbsterneuerung durch Selbstdegradation fehlerhafter zellulärer Komponenten. Gleichzeitig kann die Autophagie durch eine Überaktivität zu einem spezifischen, autophagischen Zelltod beitragen. Die Mod
Glioblastoma is a fatal malignant disease of the central nervous system. Established therapy concepts result in a five-year survival rate of five percent. This dissatisfying prognosis is mainly caused by tumor heterogeneity. Particularly a population of stem cell-like cells is responsible for resistance and recurrence of glioblastoma. To overcome the native plasticity of glioblastoma, with its corresponding ability to alter tumor-wide expression profiles and develop unique functional capabilities, targeted therapies regarding stem cell-like cells appear necessary. Possible strategies for the elimination of stem cell-like cells include a forced differentiation of these cells and the exploitation of stem cell-typical signaling pathways to further modulate pivotal abilities of the population of stem cell-like cells, such as self-renewal or resistance to radio- and chemotherapy. Cellular regiments that contribute to the maintenance of the stem cell-like state of these cells include the Hedgehog and Notch signaling pathways. Disruption of these signaling pathways may lead to effective modulation of crucial properties of stem cell-like cells. In addition to these signaling pathways, numerous distinctive programs are further involved in therapy resistance - one of these being autophagy. Autophagy is a highly conserved cellular mechanism ensuring self-renewal through self-degradation of damaged cellular components. At the same time, autophagy can contribute to specific autophagic cell death through overactivation. Effective modulation of this dualism can convert tumor-promoting autophagy into antitumoral autophagy through induction of autophagic cell death in a variety of tumors, including glioblastoma. The effective loss of stemness-associated properties by disruption of stem cell-typical processes via combined therapy of arsenic trioxide or GANT61 and (-)-gossypol was demonstrated in this thesis. Arsenic trioxide acts nonspecifically as an inhibitor of Notch and Hedgehog