Uso de cannabinoides para el tratamiento de hemopatías malignas

Aunque el sistema hematopoyético e inmunológico muestran altos niveles del receptor cannabinoide CB2, el efecto de los cannabinoides en las neoplasias malignas hematológicas no ha sido bien determinado aún. Aquí hemos investigado su efecto antitumoral en el mieloma múltiple (MM) y la leucemia mieloblástica aguda (LMA). Demostramos que el cannabinoide WIN-55,212-2 (WIN-55) induce la apoptosis selectiva en líneas celulares de MM y en células plasmáticas primarias de pacientes con MM, a la vez que no afecta a las células normales de donantes sanos. Este efecto estuvo mediado por la activación de caspasas, principalmente la caspasa-2, y fue parcialmente bloqueado por un inhibidor de pancaspasas. Su efecto proapoptótico se correlacionó con un aumento de la expresión de Bax y Bak, una disminución de Bcl-xL y Mcl-1, una respuesta bifásica de Akt/PKB y un aumento de los niveles de ceramida en células de MM. La inhibición de la síntesis de ceramida previno parcialmente la apoptosis, lo que indica que estos esfingolípidos desempeñan un papel clave en el efecto proapoptótico de los cannabinoides en las células de MM. Sorprendentemente, el bloqueo del receptor CB2 también inhibió la apoptosis inducida por cannabinoides. El derivado cannabinoide WIN-55 mejoró la actividad antimieloma de la dexametasona y el melfalán superando la resistencia al melfalán in vitro. Finalmente, la administración del cannabinoide WIN-55 a ratones portadores de plasmocitoma suprimió significativamente el crecimiento tumoral in vivo. Juntos, nuestros datos sugieren que los cannabinoides pueden considerarse agentes terapéuticos potenciales en el tratamiento del MM. Con respecto a la LMA, WIN-55 desencadenó la activación de caspasas y también aumentó la síntesis de ceramidas en las células leucémicas. También se observó un daño mitocondrial temprano y estrés en el retículo endoplásmico en células de LMA después de la exposición al fármaco. El efecto proapoptótico de WIN-55 se evitó con el bloqueo específ