Safety and Efficacy of Crizotinib in Combination with Temozolomide and Radiotherapy in Patients with Newly Diagnosed Glioblastoma: Phase Ib GEINO 1402 Trial

Background: MET-signaling and midkine (ALK ligand) promote glioma cell maintenance and resistance against anticancer therapies. ALK and c-MET inhibition with crizotinib have a preclinical therapeutic rationale to be tested in newly diagnosed GBM. Methods: Eligible patients received crizotinib with standard radiotherapy (RT)/temozolomide (TMZ) followed by maintenance with crizotinib. The primary objective was to determine the recommended phase 2 dose (RP2D) in a 3 + 3 dose escalation (DE) strategy and safety evaluation in the expansion cohort (EC). Secondary objectives included progression-free (PFS) and overall survival (OS) and exploratory biomarker analysis. Results: The study enrolled 38 patients. The median age was 52 years (33–76), 44% were male, 44% were MGMT methylated, and three patients had IDH1/2 mutation. In DE, DLTs were reported in 1/6 in the second cohort (250 mg/QD), declaring 250 mg/QD of crizotinib as the RP2D for the EC. In the EC, 9/25 patients (32%) presented grade ≥3 adverse events. The median follow up was 18.7 months (m) and the median PFS was 10.7 m (95% CI, 7.7–13.8), with a 6 m PFS and 12 m PFS of 71.5% and 38.8%, respectively. At the time of this analysis, 1 died without progression and 24 had progressed. The median OS was 22.6 m (95% CI, 14.1–31.1) with a 24 m OS of 44.5%. Molecular biomarkers showed no correlation with efficacy. Conclusions: The addition of crizotinib to standard RT and TMZ for newly diagnosed GBM was safe and the efficacy was encouraging, warranting prospective validation in an adequately powered, randomized controlled study.
El Grupo Español de Investigación en Neurooncología (GEINO), en colaboración con el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la facultad de Biología de la UCM y el IDISSC, ha publicado un artículo con información de los resultados del ensayo clínico GEINO 1402, que estudia la eficacia y seguridad de crizotinib asociada a radioterapia y temozolomida en glioblastomas de reciente diagnóstico. Los resultados del ensayo publicados en este artículo respaldan la idea de que la incorporación de fármacos que, como el crizotinib, actúan bloqueando la señalización a través de ALK (un receptor presente en la población de células iniciadoras de gliomas) y de MET (otro receptor de la misma familia) pueden contribuir a mejorar de manera significativa el tratamiento de este tipo de tumores. Aunque se trata de un ensayo clínico en fase I y sus conclusiones deben ser confirmadas en ensayos posteriores con un mayor número de pacientes, los resultados son muy prometedores y muestran que la utilización del fármaco crizotinib en pacientes con Glioblastoma de reciente diagnóstico es segura y alarga el tiempo hasta la progresión de la enfermedad, así como la supervivencia de los pacientes. Se trata de un gran avance, teniendo en cuenta que el glioblastoma es el tumor cerebral primario más frecuente en adultos y uno de los tumores más agresivos y que los progresos en su tratamiento han sido muy limitados en los últimos años. De hecho, la mayoría de pacientes afectados con esta patología desarrollan resistencia al tratamiento estándar de primera línea que combina temozolomida y radioterapia. La idea de este estudio clínico surgió a partir de un trabajo preclínico desarrollado previamente por el grupo de la UCM-IDISSC (formado entre otros por Elena Tovar Ambel, Israel López Valero y Guillermo Velasco y que se ubica en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Biología) en colaboración con diversos investigadores, incluyendo al Dr. Juan Sepúlveda - del Hosp
Pfizer
Instituto de Salud Carlos III (ISCIII)
Comunidad de Madrid
Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER)
Depto. de Bioquímica y Biología Molecular
Fac. de Ciencias Biológicas
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