Search for new genes, molecular mechanisms and diagnostic tools in postlingual hereditary hearing loss

Las hipoacusias neurosensoriales no sindrómicas son el trastorno sensorial más común y presentan una alta heterogeneidad genética. La identificación de nuevos genes y variantes asociados a hipoacusia avanza a un ritmo muy rápido, lo que hace que el uso de herramientas de secuenciación masiva sea esencial para realizar un diagnóstico genético. En este trabajo, hemos utilizado OTO-NGS-panel V2, un panel de secuenciación masiva diseñado por nuestro grupo que contiene 117 genes asociados a hipoacusias para estudiar el espectro mutacional de las hipoacusias no sindrómicas de herencia autosómica dominante en la población española. OTO-NGS-panel V2 fue validado para la identificación de mutaciones puntuales, pequeñas inserciones y deleciones y variaciones del número de copias. Con esta herramienta, se analizaron 108 familias con hipoacusia no sindrómica e identificamos la variante causal en 39 casos, lo que constituye una tasa diagnóstica del 36,11%. Los genes con mayor prevalencia son WFS1 (7,41 %), seguido de MYO7A (5,56 %), MYO6 (4,63 %), TECTA (2,78 %) y ACTG1 (2,78 %). Para determinar la causa genética de la sordera en los casos que permanecieron sin diagnosticar tras el análisis con OTO-NGS-panel V2, diseñamos un panel de genes candidatos, que incluye genes asociados a sordera en ratón pero sin mutaciones reportadas en humanos hasta la fecha. Se identificaron variantes candidatas en los genes XIRP2, USP31, PLS1 y KCNK5...
Non-syndromic sensorineural hearing loss (SNHL) is the most common sensory disorder, and it presents a high genetic heterogeneity. New genes and variants associated with hearing loss are described at a very rapid pace, making the use of next-generation sequencing (NGS) approaches essential to undertake a genetic diagnosis.We have used OTO-NGS-panel V2, a custom-designed NGS panel containing 117 genes associated with hearing loss to study the mutational spectrum of autosomal dominant non-syndromic hearing loss in the Spanish clinical population. OTO-NGS-panel V2 was validated for the identification of single nucleotide variants (SNVs), small insertions and deletions (Indels) and copy number variations (CNVs), and 108 Spanish families with autosomal dominant non-syndromic hearing loss (ADNSHL) were analysed. We identified the causative variant in 39 cases, constituting a diagnostic rate of 36.11%. The genes with the highest prevalence are WFS1 (7.41%) followed by MYO7A (5.56%), MYO6 (4.63%), TECTA (2.78%) and ACTG1 (2.78%). To identify the genetic cause of deafness in the cases that remained undiagnosed upon analysis with OTO-NGS-panel V2, we designed a candidate gene panel, including genes known to cause deafness in mice but with no human mutations reported so far. Candidate variants were found in the genes XIRP2, USP31, PLS1 and KCNK5...