Exploring Flavivirus interactions to uncover new potential drug targets

Mosquito-borne Flaviviruses include important human pathogens such as dengue virus, Zika virus, Yellow Fever virus, and West Nile virus. Although most infections are asymptomatic and most symptomatic cases are associated with a flu-like illness, a small fraction of Flavivirus infections can lead to severe illness, including encephalitis and hemorrhagic fever which may be fatal. Despite several decades of research efforts, no specific antiviral drugs are currently available to treat Flavivirus infections. Therefore, new potential targets for the discovery and/or design of antiviral therapies are needed. Identifying and understanding virus-host interactions has been proposed to be a promising avenue for the development of novel strategies to treat or prevent infections. Here, Flavivirus-host interactions were investigated using RNA sequencing as well as SILAC/MS, and the coding transcriptomes and proteomes of cells infected with three different Flaviviruses, namely Kunjin virus, Zika virus and Yellow Fever virus, was compared to those of mock-infected cells. Approximately 300-500 genes and 550-700 proteins were found to be differentially expressed during Flavivirus infections, and roughly 600-900 modulations in alternative splicing of host transcripts were identified. Moreover, 51 genes, 39 alternative splicing events and 57 proteins were found to be affected in all three Flavivirus infections. Several of these genes/proteins would be interesting candidates to study further for their roles in viral infections and their potential to be targeted to suppress viral replication. Another attractive target for the development of therapeutic compounds are protein-protein interactions. Here, the West Nile virus NS3:NS5 interaction, which is essential for viral replication, has been characterized using site-directed mutagenesis based on an interaction model that was developed in silico. Seven residues on the surface of the NS3 protein, clustered in two ‘hotspots’, we
Les flavivirus comprennent d'importants agents pathogènes humains tels que le virus Zika, le virus de la fièvre jaune et le virus du Nil occidental. Bien que la majorité des infections soient asymptomatiques et la plupart des cas symptomatiques soient associés à une maladie pseudo-grippale, un faible pourcentage des infections par les flavivirus peut entraîner des maladies graves qui peuvent être mortelles. Malgré plusieurs décennies d'efforts de recherche, aucun médicament antiviral n'est actuellement disponible pour traiter ces infections. Par conséquent, de nouvelles cibles potentielles pour la découverte et/ou la conception de thérapies antivirales sont nécessaires. L'identification et la compréhension des interactions virus-hôte ont été proposées comme une voie prometteuse pour le développement de nouvelles stratégies pour traiter ou prévenir les infections. Ici, les interactions entre trois flavivirus (Kunjin, Zika, fièvre jaune) et leurs cellules hôtes ont été étudiées à l'aide du séquençage de l'ARN ainsi que de la protéomique quantitative (SILAC). Plusieurs centaines de gènes et protéines se sont avérés être exprimés de manière différentielle lors de ces infections, et environ 600 à 900 modulations dans l'épissage alternatif des transcrits cellulaires ont été identifiées. Plusieurs de ces gènes/protéines seraient des candidats intéressants à étudier davantage pour leurs rôles dans les infections virales et leur potentiel à être ciblés pour supprimer la réplication virale. Une autre approche intéressante pour le développement de composés thérapeutiques est de cibler les interactions protéine-protéine. Ici, l'interaction entre les protéines NS3 et NS5 du virus du Nil occidental, qui est essentielle pour la réplication virale, a été caractérisée. Sept résidus à la surface de la protéine NS3, regroupés en deux petites régions, se sont révélés critiques pour la réplication virale, possiblement en médiant l'interaction NS3:NS5. Ces deux petites régions pourraient