Elucidating the Acute Myeloid Leukemia-mediated reshaping of bone marrow stromal niche

La leucemia mieloide acuta (LMA) è una neoplasia del sangue caratterizzata dalla proliferazione clonale anomala di blasti indifferenziati nella nicchia midollare. Diversi lavori hanno suggerito che le cellule di LMA siano in grado di rimodellare il microambiente midollare generando una "nicchia leucemica" in grado di favorire la malattia, sopprimendo al contempo la normale emopoiesi. Infatti, esse alterano il differenziamento osteogenico delle cellule mesenchimali stromali derivate dal midollo osseo (BMSC), favorendo l’accumulo di osteoprogenitori. Ulteriori studi sono necessari per comprendere gli effetti che le alterazioni della componente osteogenica del midollo osseo hanno sulla malattia. In questo lavoro abbiamo studiato i cambiamenti indotti dalle cellule leucemiche nella capacità delle BMSCs di formare osso e una nicchia midollare funzionale. Per farlo abbiamo utilizzato due sistemi in vivo, specifici per valutare in un ambiente fisiologico il potenziale osteogenico e la capacità di stabilire una nicchia stromale completa. Abbiamo riscontrato che le BMSC derivanti da paziente (L-BMSC) e le BMSC derivate da donatore sano (N-BMSC) presentano morfologia, immunofenotipo, potenziale proliferativo e differenziativo simili in vitro ma le L-BMSC mostrano una diminuzione significativa dei livelli degli mRNA di Kit-ligand, un fattore che regola l'emopoiesi, e di Osterix, un gene che regola l'osteogenesi. Inoltre, gli impianti ottenuti da L-BMSC hanno mostrato una ridotta capacità di formazione ossea matura e hanno sviluppato una nicchia ricca di osteoprogenitori con un aumento di cellule osteoprogenitrici esprimenti Osterix senza però mostrare variazione nel numero di osteoclasti. Questi dati suggeriscono che le cellule leucemiche possono modulare irreversibilmente la differenziazione delle BMSC verso i preosteoblasti, con una riduzione della quantità di osso. È interessante notare che il nostro secondo modello in vivo ha mostrato che gli impianti derivati da L
Acute myeloid leukemia (AML) is a blood neoplasm characterized by the abnormal clonal proliferation of undifferentiated blasts which progressively occupy and transform the bone marrow (BM) niche. In the last decades, several evidences suggested that AML cells remodel the BM microenvironment generating a “leukemia niche” able to favor leukemia cell survival, spreading, and chemoresistance, while suppressing normal hematopoiesis. Several murine models have shown that AML cells skew the bone marrow-derived mesenchymal stromal cells (BMSC) toward an ineffective osteolineage differentiation with an accumulation of osteoprogenitors in the AML BM. However, further studies are needed to understand the effects that alterations in the osteogenic component of BM have on the disease. We investigated if AML derived-BMSC (AML-BMSC) have undergone significant changes in their capability to form bone and a BM niche after exposure to patient leukemia in the BM using two in vivo systems specific to assess in a physiologic environment the osteogenic potential and the capacity to establish a complete stromal niche. We found that AML-BMSC and healthy donor-derived BMSCs (HD-BMSC) displayed a similar in vitro morphology, immunophenotype, proliferative, and differentiation potential. However AML-BMSC exhibit a significantly diminished mRNA levels of Kit-ligand/KITLG, a factor regulating hematopoiesis within the niche, and of Osterix/SP7, a gene regulating osteogenesis. Histological analysis of the transplants harvested from the first in vivo model revealed new bone formation in both AML- and HD-BMSC groups. However, AML-BMSCs showed a reduced mature bone formation capacity and developed an osteoprogenitor-rich niche with the presence of Osterix-expressing osteoprogenitor cells. Comparative analysis of osteoclast formation failed to show significant differences. These data suggest that leukemia cells can irreversibly modulate BMSC differentiation toward pre-osteoblasts, with a reduction in