Synergistische Apoptose-Induktion durch Valproinsäure und Dexamethason – Histondeacetylase-Inhibitoren als potentielle Wirkstoffe gegen Akute Lymphatische Leukämie

Histondeacetylase-Inhibitoren (HDACi) stehen im Mittelpunkt zahlreicher Forschungsinteressen, seit gezeigt werden konnte, dass sie Onkoprotein-vermittelte Genrepression von bedeutenden Differenzierungsgenen in Leukämiezellen, aufheben können. Es hat sich herausgestellt, dass HDACi in vielen Tumorzellen Proliferationsstopp und Apoptose sowie teilweise Differenzierung induzieren. Gesundes Gewebe ist von diesen Auswirkungen kaum betroffen. Viele strukturell verschiedene HDACi, darunter auch die auf Grund ihrer anti-epileptischen Wirkung weltweit eingesetzte Valproinsäure (VPA), werden gegenwärtig in klinischen Studien getestet. Der therapeutische Nutzen dieser Inhibitoren scheint besonders hoch zu sein, wenn man sie mit weiteren Chemotherapeutika kombiniert. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass VPA den anti-leukämischen Effekt von Dexamethason in vitro und in vivo synergistisch verstärkt. Glucocorticoide (GCs) werden seit Jahrzehnten für die Therapie von Krebserkrankungen mit lymphatischem Ursprung eingesetzt. Die Glucocorticoide Prednisolon bzw. Dexamethason spielen eine Schlüsselrolle bei der Induktionstherapie gegen Akute Lymphatische Leukämie (ALL). Ein Großteil der Untersuchungen wurde an Nalm-6 Zellen durchgeführt, ursprünglich etabliert aus dem Blut eines jungen Mannes mit rezidivierender ALL. An Nalm-6 Zellen konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit VPA, Dexamethason und der Kombination der beiden Wirkstoffe zum programmierten Zelltod führt. Weiterhin wiesen die durchflusszytometrisch durchgeführten Messungen der Zelltodraten darauf, dass VPA und Dexamethason bezüglich der Apoptose-Induktion positiv zusammenwirken. Mit Hilfe der Calcusyn Software konnte aus den gemessenen Apoptoseraten die Stärke der Wechselwirkung zwischen den zwei Wirkstoffen berechnet werden. Die Analyse ergab einen stark synergistischen Effekt, für die kombinierte Behandlung von Nalm-6 Zellen mit VPA und Dexamethason, über den gesamten untersuchten Konzentrationsbereich. Die eing