Varijante gena 'VKORC1' i 'CYP2C9' kao farmakogenetički faktori u terapiji acenokumarolom kod bolesnika u Srbiji - razmatranje preosetljivosti i rezistencije

Uvod/Cilj Terapija kumarinima predstavlja jedan od najboljih modela za primenu farmakogenetike. Doprinos faktora koji utiču na terapiju kumarinima može značajno da varira između etničkih grupa, što opravdava sprovođenje studija specifičnih za populaciju. Cilj ove studije je bio da se analizira uticaj najvažnijih genetičkih faktora (geni VKORC1 i CYP2C9) koji utiču na terapiju kumarinima kod bolesnika iz Srbije. Metode Sprovedena je retrospektivna studija koja je obuhvatila 207 bolesnika na terapiji acenokumarolom. Genetičke analize su vršene direktnim sekvenciranjem. Analiziran je uticaj na dozu acenokumarola varijanti (VKORC1*2, CYP2C9*2, CYP2C9*3) koje izazivaju preosetljivost i varijanti gena VKORC1 koje izazivaju rezistenciju na kumarine. Višestruka regresiona analiza je korišćena u cilju dizajniranja matematičkog modela za predviđanje individualne doze leka na osnovu kliničko-demografskih i genetičkih podataka. Rezultati Studija je potvrdila značajan uticaj analiziranih genetičkih faktora na održavanje doze acenokumarola. Dizajniran je matematički model za predviđanje individualne doze acenokumarola i njegov nekorigovani R2 je bio 61,8. Prilikom testiranja, naš model je dao R2 vrednost od 42,6 i pokazao bolje predviđanje u poređenju sa modelom koji su dali drugi autori. Kod analiziranih bolesnika pronađeno je devet različitih varijanti u kodirajućem regionu gena VKORC1. Među nosiocima ovih varijanti 78% je bilo potpuno rezistentno, te nije bilo moguće postići terapeutski efekat čak ni sa visokim dozama acenokumarola. Zaključci Populacioni model za predviđanje individualne doze acenokumarola može pokazati prednosti u odnosu na modele koji se koriste na generalizovan način. Takođe, VKORC1 varijante koje izazivaju rezistenciju na kumarin treba uzeti u obzir prilikom planiranja terapije.
Introduction/Objective Coumarin therapy represents one of the best models for applying pharmacogenetics. The contribution of factors influencing coumarin therapy can vary significantly between ethnic groups, which justifies conducting population-specific studies. The aim of this study was to analyze the influence of the most important genetic factors (VKORC1 and CYP2C9 genes) that affect coumarin therapy in patients from Serbia. Methods A retrospective study involving 207 patients on acenocoumarol therapy was conducted. Genetic analyses were performed by direct sequencing. Influence on acenocoumarol dose of variants (VKORC1, CYP2C9*2, CYP2C9*3) causing hypersensitivity and VKORC1 variants causing resistance to acenocoumarol were analyzed. Multiple regression analysis was used to design a mathematical model for predicting individual drug dosage based on clinical-demographic and genetic data. Results The study confirmed significant influence of the analyzed genetic factors on acenocoumarol maintenance dose. We designed mathematical model for predicting individual acenocoumarol dose and its unadjusted R2 was 61.8. In the testing cohort, our model gave R2 value of 42.6 and showed better prediction in comparison with model given by other authors. In the analyzed patients, nine different variants in the VKORC1 coding region were found. Among carriers of these variants 78% were completely resistant, and it was not possible to achieve therapeutic effect even with high doses of acenocoumarol. Conclusions Population-specific model for prediction individual dose of acenocoumarol, may show advantages over protocols that are used in a generalized manner. Also, VKORC1 variants which cause coumarin resistance should be considered when planning therapy.