Clinical and Genetic Characterization of Leukoencephalopathies in Adults

Retroterra scientifico Negli adulti circa il 30-40% delle leucoencefalopatie (LKEN) (= malattie della sostanza bianca) non sono diagnosticati. I pazienti che restano non diagnosticati dopo indagini approfondite possono avare forme atipiche di malattie note, sia genetiche che acquisite, oppure nuove malattie che sono più probabilmente di origine genetica. Nel nostro lavoro abbiamo voluto esplorare l’efficienza di un approccio sistematico che include il sequenziamento del DNA con tecniche di nuova generazione (NGS) nella diagnosi di pazienti adulti con LKEN a causa ignota, e descrivere le loro caratteristiche cliniche. Pazienti e Metodi In questo studio osservazionale analitico, abbiamo inizialmente revisionato le caratteristiche cliniche e paracliniche dei pazienti adulti (>=18 anni) con LKEN a causa ignota valutati nell’Unità di Malattie Neurodegenerative e Neurometaboliche Rare dell’Istituto Neurologico “C. Besta”, Milano, Italia, dal 2012 al 2018. Successivamente abbiamo usato un pannello genico per il sequenziamento di 142 geni associati a leucoencefalopatie ereditarie e, in un caso familiare rimasto non diagnosticato abbiamo studiato l’intero esoma. Risultati Abbiamo identificato 57 adulti con LKEN a causa ignota (età media 43 anni, intervallo 18-72; 23 maschi, 53 con esordio tardo-adolescenziale o adulto). Trenta di loro, che abbiamo chiamato «ipomielinizzanti», presentavano un pattern di MRI suggestivo di ipomielinizzazione (lieve iperintensità in T2 e segnale T1 normale), mentre i restanti 27, che abbiamo chiamato «demielinizzanti», avevano un pattern di MRI suggestivo di demielinizzazione (marcata iperintensità in T2 e ipointensità in T1). In 13 soggetti ipomielinizzati il pannello genico ha identificato i seguenti geni: POLR3A (n = 2), POLR1C, TUBB4A, RARS1, GJA1, PLP1, GJC2, TBCD, CYP7B1, SPG11, PEX3, e PEX13, mentre in due altri pazienti lo studio dell’esoma ha portato all’identificazione di un nuovo gene malattia. Al contrario, il pannello genico h
Background In adults, many cases (about 30-40%) of leukoencephalopathies (LKENs), i.e. white matter (WM) diseases, are without definitive diagnosis. Patients who remain undiagnosed despite extensive investigations may have atypical forms of known acquired or genetic diseases, or novel diseases more likely genetic in nature. Aims of our work were to explore the efficiency of a systematic approach, including next generation sequencing (NGS), in the diagnosis of a cohort of adult patients with LKEN of unknown cause, and to describe their clinical features. Patients and Methods In this analytical observation study, we first reviewed the clinical and laboratory features of the adult patients (age >= 18 years) with undiagnosed LKEN assessed at the Unit of Rare Neurodegenerative and Neurometabolic Diseases of the Istituto Neurologico “C. Besta”, Milan, Italy, from 2012 to 2018. A targeted-gene panel sequencing (TGPS) was subsequently used to investigate 142 genes responsible for genetic LKENs, and a whole-exome sequencing (WES) was performed in one familial case remained undiagnosed. Results We identified 57 adult patients with LKEN of unknown cause (mean age 43 years, range 18-72; 23 males; 53 with late-adolescence or adult-onset). Thirty of them, henceforward called hypomyelinating leukoencephalopathies (HypoLKENs), presented an MRI pattern suggestive of hypomyelination (mild T2-hyperintensity and normal T1 signal), whereas the remaining 27 (henceforward called demyelinating leukoencephalopathies, DemLKENs) had an MRI pattern suggestive of demyelination (prominent T2-hyperintensity and prominent T1-hypointensity). In 13 HypoLKENs, TGPS identified the disease-causing genes, i.e., POLR3A (n = 2), POLR1C, TUBB4A, RARS1, GJA1, PLP1, GJC2, TBCD, CYP7B1, SPG11, PEX3, and PEX13, while in two further patients, WES led to the identification of a novel disease-causing gene (preliminarily called GENE_A). In contrast, TGPS identified the disease-causing gene (i.e., AUH) in only one