A NEW HOPE FOR ALZHEIMER’S DISEASE FROM PRECONDITIONED BONE MARROW MESENCHYMAL STEM CELL-DERIVED EXTRACELLULAR VESICLES: ANALYSIS OF THE IMMUNOMODULATORY EFFECTS

La malattia di Alzheimer (AD), la forma più comune di demenza senile, è caratterizzata da una progressiva degenerazione del sistema nervoso centrale (SNC) che conduce ad un declino della funzione cognitiva e a perdita di memoria. I tratti caratteristici dell’AD includono placche extracellulari di beta amiloide (Abeta), grovigli neurofibrillari (NFTs), neuriti distrofici, morte neuronale e attivazione gliale. In base a quanto affermato dall’ “Ipotesi della cascata della Abeta” - la teoria più corroborata nell’ambito degli studi sull’AD negli ultimi decenni – la neuroinfiammazione veniva supposta come un processo caratterizzante solo le fasi tardive della malattia, e considerata come una mera risposta secondaria agli eventi patologici indotti dall’ A beta. Recentemente, nuovi studi preclinici, epidemiologici e genetici hanno dimostrato un coinvolgimento del sistema immunitario molto più precoce, comportando una rivalutazione del ruolo della principale cellula dell’immunità innata del cervello: la microglia. Dal momento che non vi è cura per l’AD, questi studi hanno motivato lo sviluppo di strategie terapeutiche con l’obiettivo di rallentare i processi degenerativi attraverso un’azione sulle cellule microgliali, in virtù del loro ruolo nell’orchestrare la neuroinfiammazione nelle malattie neurodegenerative. Le cellule staminali mesenchimali (MSC) sono cellule staminali multipotenti che negli ultimi decenni sono emerse per la loro capacità di migliorare il decorso patologico in diversi modelli di malattie neurodegenerative, grazie alla loro attività paracrina, che in gran parte dipende dal rilascio di vescicole extracellulari (EV). Le EV - strutture lipidiche importanti per la comunicazione intercellulare - si sono dimostrate essere mediatori di molti effetti benefici indotti dalle MSC, come l’immunomodulazione. Nello specifico, il concetto che le intrinseche abilità immunoregolatorie delle MSC sono fortemente potenziate dall’ambiente in cui si trovano, ha por
Alzheimer’s disease (AD), the most common form of age-related dementia, is characterized by a progressive degeneration of the central nervous system (CNS) that leads to a gradual decline of cognitive functions and memory loss. Neuropathological hallmarks of AD include extracellular beta-amyloid plaques, derived from the altered processing of amyloid precursor protein (APP), neurofibrillary tangles (NFTs, intraneuronal aggregates of hyperphosphorylated and misfolded tau), dystrophic neurites, neuronal loss and glial activation. According to the “Amyloid cascade hypothesis” - the most validated theory in the field of AD for the past few decades - neuroinflammation was assumed to occur only in the late stages of the disease, being considered as a mere secondary response to Abeta-induced pathophysiological events. Recently, new preclinical, epidemiological and genetic studies have demonstrated a much earlier involvement of immune system-related actions, leading to a reassessment of the role of the principal innate immune entities of the brain, that are microglia cells. Since there is still no cure for AD, these studies motivated the design of innovative therapeutic strategies aiming at slowing down degenerative processes by targeting microglia cells, in virtue of their main recognized role in orchestrating neuroinflammatory process in neurodegenerative diseases, including AD. Mesenchymal stem cells (MSCs) are adult multipotent stem cells that over the last decades have been demonstrated to show improvement in various model of neurodegenerative pathologies, thanks to their paracrine ability that is largely dependent on the secretion of extracellular vesicles (EVs). EVs - membrane bound entities known to be important players in intercellular communication - have emerged as mediator of multiple MSC beneficial effects, including immunomodulation. Particularly, the concept that intrinsic immunomoregulatory abilities of MSCs are strongly influenced and strengthened by the env