Démonstration du rôle particulier du segment C-Terminal 28-38 du pituitary adenylate cyclase-activacting polypeptide (PACAP) et caractérisation de modulateurs allostériques intracellulaires du recepteur PAC1.

En accroissement du nombre de maladies neurodégénératives est observé depuis plusieurs années. On estime aujourd'hui que 55 000 Canadiens ont reçu un diagnostic de la maladie de Parkinson (MP). À ce jour, malgré les nombreux efforts investis dans la recherche, seuls des traitements palliatifs existent pour cette neuropathologie. Au cours de la dernière décennie, le pituitary adenylate cyc/ase-activating polypeptide (PACAP) est apparu comme un agent thérapeutique potentiel puisqu'il possède des actions neuroprotectrices dans divers modèles cellulaires et animaux de maladies neurodégénératives telles que la MP. Ce peptide, qui est capable de traverser la barrière hématoencéphalique, existe sous deux isoformes de 27 et 38 acides aminés et se lie à trois récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), i.e. PAC1, VPAC1 et VPAC2. Les effets neuroprotecteurs du PACAP sont principalement associés à l'activation du récepteur PAC1. Cependant, son utilisation thérapeutique ne peut être envisagée, en partie, en raison des effets secondaires liés à l'activation des récepteurs VPAC1 et VPAC2. Le couple PACAP/PAC1 apparaît alors comme une cible prometteuse pour le traitement de la MP. Afin de développer un traitement basé sur l'utilisation du PACAP ou un de ses dérivés, il sera important de prendre en considération les risques possibles associés à leur administration prolongée. En effet, dans le cadre du traitement chronique d'une maladie neurodégénérative, la désensibilisation du système PACAPergique pourrait être observée. Ce phénomène est généralement associé à la phosphorylation du récepteur et à un recrutement des 13-arrestines. Notre premier objectif a été d'évaluer la capacité d'une librairie d'analogues du PACAP à activer certaines voies de signalisation associées à l'activation de PAC1 incluant Gaq et Gas ainsi qu'à mobiliser les p-arrestines 1 et 2. Nous avons entre autres démontré que le segment C-terminal 28-38 et que les résidus Ser2, Phe6, Thr7 et Tyr22 sont des éléments