Investigating the role of HIF2a and the type I interferon signalling in cancer hypoxia

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La hipoxia es una de las principales características de los tumores sólidos. A medida que el tumor crece, se generan regiones a las que no llega el suministro de oxígeno y nutrientes debido a la distancia que se encuentran los vasos sanguíneos. Bajo esta circunstancia, las células activan una serie de respuestas para poder sobrevivir, la mayoría de ellas mediadas por los factores de transcripción HIF (del inglés, hypoxia induced factors). HIF está formado por una subunidad ¿ sensible a los niveles de oxígeno, y una subunidad ß. En situaciones normales, la subunidad ¿ es hidroxilada, lo cual permite la unión del complejo von Hippel Lindau (VHL) que estimulará su degradación proteosomal. Sin embargo, en condiciones de hipoxia, HIF¿ no es hidroxilada y puede translocarse al núcleo para dimerizar con la subunidad ß y promover la transcripción de genes para hacer frente a la escasez de oxígeno y promover el desarrollo tumoral.En este sentido, el carcinoma renal de células claras (ccRCC, del inglés clear cell Renal Cell Carcinoma) es un modelo de estudio importante de los factores de transcripción HIF, no solo porque el 80% de los casos presentan el gen VHL inactivo, sino también porque HIF1¿ y HIF2¿ tienen efectos opuestos en laprogresión tumoral. En esta tesis se ha podido observar que HIF2¿ es importante en el crecimiento tumoral, sobre todo cuando la densidad celular es baja, como ocurre al inicio de la enfermedad o de las metástasis. Asimismo, HIF2¿ suprimió la capacidad de migración celular in vitro, pero estimuló la capacidad de invasión tanto in vitro como in vivo, demostrando que HIF2¿ también ejerce un papel fundamental en el desarrollo de las metástasis. Por otro lado, a diferencia de la oxidación fosforilativa que las células llevan a cabo en condiciones normales para obtener la energía, las células tumorales redirigen el metabolismo a la glicolisis aerobia, incluso en presencia de oxígeno, efecto principalmente mediado por HIF1¿. De este modo, las células de