Regulation of physiological and tumoral angiogenesis by the chemerin system

Angiogenesis is an essential and complex process, by which new blood vessels grow from preexisting ones, as a tightly regulated response of endothelial cells (ECs) to a combination of pro- and anti-angiogenic factors. The establishment of a functional blood vessel network is initiated by the formation of a primitive vascular plexus, from which new blood vessels sprout, coordinately expand, and branch. Redundant vessel branches are then selectively removed through vessel regression, a process called pruning.Chemerin was originally isolated from inflammatory exudate fluids and found to be a ligand for the orphan G protein-coupled receptor, ChemR23/CMKLR1. Active chemerin is a chemoattractant factor for immature dendritic cells, natural killer cells and macrophages, by acting through CMKLR1. Bioactive chemerin generation and infiltration by CMKLR1-expressing cells have been described in various human diseases. We and others have identified both pro- and anti-inflammatory activities of the chemerin/CMKLR1 system according to the experimental setting. Our laboratory reported the antitumor activity of chemerin in a chemical model of skin carcinogenesis, and more recently, in two tumor graft models. These anti-tumoral properties were reported as independent from leukocyte recruitment. Instead, a reduction of the neoangiogenesis process was identified as the driving mechanism explaining the delay in tumor growth.The role played by chemerin during angiogenesis remains controversial. Pro-angiogenic, but often moderate effects of chemerin were reported. In this thesis, we investigated the role of chemerin on the neonatal development of the retinal vascular network in mice, a well-established model. We used for this purpose a mouse line allowing the controlled overexpression of a bioactive form of chemerin in keratinocytes, which results in a significant increase of chemerin bioactivity in the whole body. We observed in these mice a reduction in the density of the retinal vascu
L'angiogenèse est la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir des vaisseaux préexistants. L'établissement d'un réseau de vaisseaux sanguins fonctionnels est initié par la formation d'un plexus vasculaire primitif, à partir duquel de nouveaux vaisseaux sanguins se développent de manière coordonnée et se ramifient. Les branches de vaisseaux redondantes sont ensuite sélectivement supprimées par régression des vaisseaux, un processus appelé élagage.La chémérine est une protéine multifonctionnelle initialement caractérisée par le laboratoire hôte comme un facteur chimioattractant pour certaines populations de leukocytes. Son principal récepteur fonctionnel est ChemR23/CMKLR1. Notre groupe a identifié un mécanisme original par lequel la chémérine retarde la progression tumorale, en inhibant la vascularisation efficace des tumeurs et leur croissance. Le but de mon projet de thèse est d'étudier plus précisément comment la chémérine affecte l’angiogenèse, in vitro et in vivo, en utilisant un ensemble de modèles génétiques établis ou nouvellement développés chez la souris. Dans l'ensemble, nous visons à valider le système chémérine comme cible thérapeutique dans le cadre du cancer humain. Nous avons démontré que les souris surexprimant la chémérine développent en effet un réseau vasculaire rétinien moins dense, et cette particularité perdure jusqu’à l’âge adulte. Nous avons pu déterminer que ce n’est pas la formation du réseau qui est affectée, mais bien la stabilité des néovaisseaux lors de la phase de maturation de ce réseau. Il en résulte une nette augmentation de l’apoptose des cellules endothéliales et une régression accrue de segments vasculaires du réseau. L’expression de chémérine protège partiellement de l’angiogenèse excessive observée dans un modèle de rétinopathie, réduit le temps de récupération de la perfusion suite à la ligature de l’artère fémorale et perturbe distribution de collagène de type IV autour des cellules endothéliales, signe d’un manque de
Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine)
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