S-10- und S-3-vermittelte Tetracyclin- und Tigecyclin-Resistenz in Escherichia coli

Die zunehmende Inzidenz multiresistenter Bakterien stellt eine immer größer werdende Gefahr für die öffentliche Gesundheit dar. Auch bei Tigecyclin, ein Derivat des Tetracyclins und gleichzeitig Antibiotikum der letzten Instanz, konnten bereits Resistenzen beobachtet werden. Da der Wirkungsmechanismus der beiden Antibiotika Tetracyclin und Tigecyclin durch Hemmung der Proteinbiosynthese aufgrund der Bindung an die 30S-Untereinheit des Ribosoms entsteht, führen unter anderem Mutationen ribosomaler Proteine zu Resistenzen. Vor allem Mutationen in der flexiblen Schleife des rpsJ-Gens, welches für das ribosomale Protein S10 kodiert, konnten in Tigecyclin-resistenten Isolaten nachgewiesen werden. Der genaue Mechanismus dieser Resistenz und sonstige Auswirkungen auf die Zelle wurden bisher kaum erforscht. Daher war das Ziel der Arbeit, Effekte von Mutationen in E. coli im Valin 57 der S10-Schleife auf das Wachstum, die Tetracyclin- bzw. Tigecyclin-Resistenz sowie die Ribosomenbiogenese und die Translation anhand zehn verschiedener rpsJ-Mutanten zu untersuchen. Es konnte gezeigt werden, dass die Mutation einer einzelnen Aminosäure ausreicht, um die Empfindlichkeit gegenüber Tetracyclin und Tigecyclin zu verändern, wobei ein Austausch zu einer gesteigerten Empfindlichkeit führte, wohingegen acht Mutationen zu einer verminderten Empfindlichkeit führten. Da sowohl die beiden Antibiotika als auch die S10-Schleifenregion mit der Helix h31 der 16S rRNA in Verbindung stehen, kommt es vermutlich aufgrund der Mutationen zu einer veränderten Positionierung der h31, wodurch die Bindungsaffinität des Tigecyclins beeinflusst wird. Allerdings führte keine Mutation zu einer Tigecyclin-MHK über 0,5 g/mL, um laut EUCAST als resistent eingestuft zu werden, weswegen vermutet wird, dass zusätzliche Mutationen (z.B. im rpsC-Gen) notwendig sind um eine entsprechende Resistenzfähigkeit zu erreichen. Zudem konnte gezeigt werden, dass rpsJ-Mutationen einen Einfluss auf die Ribosomenbiogenese haben