Étude de la relation structure-perméabilité de macrocycles semi-peptidiques

Le développement de médicaments de nature peptidique est principalement limité par une faible biodisponibilité orale. La macrocyclisation a été identifiée comme une solution possible à certains problèmes de métabolisme, mais une basse perméabilité constitue souvent le facteur limitant. Pourtant, certains macrocycles, dont la cyclosporine, parviennent à traverser les membranes. À l’heure actuelle, alors que la perméabilité de grands macrocycles peptidiques fait l’objet de nombreuses études, celle des macrocycles semi-peptidiques demeure peu explorée. Afin de mieux comprendre la relation structure perméabilité des macrocycles peptidiques et semi peptidiques, une librairie de 36 composés a été synthétisée en incorporant de façon systématique deux modifications structurales ciblant l’aspect conformationnel : 1) le remplacement de résidus peptidiques par des résidus peptoïdiques et 2) l’utilisation de différents chaînons chiraux. Ces composés ont été testés dans des essais de perméabilité et les résultats obtenus couvrent une grande plage de valeurs. Une de ces modifications a apporté une hausse importante de la perméabilité dans la majorité des cas.