Primäre Immundefekte und Immundysfunktionen bei Kindern

Beeinträchtigungen der humanen Immunantwort durch primäre Immundefekte (PID) oder Immundysfunktionen können zu einer lebensbedrohlichen Anfälligkeit für Infektionen führen. Der erste Abschnitt dieser Arbeit umfasst die Charakterisierung einer unbekannten IKBKG-Mutation, die zu einer bisher unbeschriebenen NEMO-Defekt-Variante führt. NEMO-Defekte wurden bislang den Defekten der angeborenen Immunität zugeordnet. Die Mutation verursachte jedoch einen zusätzlichen schweren T-Zelldefekt, infolgedessen der Patient in seinem ersten Lebensjahr vermehrt an schweren bakteriellen Infektionen litt. Die Analyse der NEMO-kodierenden Sequenz ergab, dass die Mutation zu einem Exon-Verlust und somit zu einem verkürzten, funktionell-eingeschränkten Protein führte. Im Vergleich mit vorbeschriebenen NEMO-Defekten wurde deutlich, dass das Spektrum der Erkrankungen durch IKBKG-Mutationen breiter als bisher angenommen und die frühzeitige Charakterisierung der Immunantwort zur Abschätzung der individuellen Prognose essentiell ist. Der zweite Abschnitt umfasst die Charakterisierung von anti-Interleukin (IL)-6-Autoantikörpern (AAk) in Patienten, die an mindestens einer schweren bakteriellen Infektion erkrankt waren. 0,6 % dieser Patienten wiesen neutralisierende AAk gegen IL-6 auf, während 0,4 % einer Patientenkohorte mit Autoimmunerkrankungen, 0 % einer Patientenkohorte mit mykobakteriellen Infektionen und 0,1 % von Individuen ohne schwere bakterielle Infektionen anti-IL-6-AAk präsentierten. Des Weiteren wurden drei bislang gesunde Frauen mit neutralisierenden AAk identifiziert. Das Epitop-Mapping zeigte Bindungsstellen, die für die Bildung des IL-6-Rezeptorkomplexes notwendig sind. Die Verlaufsanalyse der Titer ergab, dass trotz persistentem bzw. abfallendem Titer keine weiteren Infektionen eintraten. Zusammenfassend führen anti-IL-6-AAk einerseits zu einer erhöhten Anfälligkeit für bakterielle Infektionen, andererseits ist diese Anfälligkeit nicht in dem Maße ausgeprägt wie bei einem PID.
Disturbances of the human immune response in the form of primary immunodeficiencies (PID) or immune dysfunctions can lead to life-threatening infections. The first chapter of this work refers to the analysis of an unknown IKBKG mutation resulting in an undescribed variant of NEMO-deficiency. These defects have been previously assigned to immunodeficiencies of the innate immunity. However, the mutation additionally leads to a severe T-cell defect, whereupon the patient suffered from several severe bacterial infections in his first year of life. Analysis of the NEMO-coding sequence indicated that the mutation leads to an exon skipping and a shortened, functionally restricted protein. The range of diseases caused by IKBKG mutations is broader than previously presumed when compared to other NEMO-deficiencies. Therefore, the early characterization of the immune response is essential for the assessment of the individual prognosis. The second chapter comprises the characterization of anti-IL-6-autoantibodies in a cohort of patients who suffered from at least one severe bacterial infection. 0.6 % of these patients presented neutralizing autoantibodies against IL-6 whereas 0.4 % of patients with autoimmune diseases, 0 % of patients with mycobacterial infections and 0.1 % of individuals without severe infections demonstrated neutralizing autoantibodies against IL-6. In addition, three so far healthy women with neutralizing anti-IL-6-autoantibodies were identified. Analysis of the binding characteristics identified IL-6-binding sites that are essential for the formation of the IL-6 signaling complex. The examination over several years revealed that, despite persistent or decreasing antibody titers, no further or new infections occurred. In summary, anti-IL-6-autoantibodies seem to have an extenuated predisposition to severe infections, but this susceptibility is not as severe as in PID.