Monogenic and Digenic Inheritance of Primary Microcephaly

Primary Microcephalies (PMs) are characterized by a small head since birth, resulting from an insufficient production of mature neurons during neurogenesis. PMs carry a heavy burden of intellectual deficiency, and serve as model diseases for brain volumic development. Known PM genes are ascribed to several cellular pathways such as the centriole duplication pathway, the control of cellcycle checkpoints and the general control of DNA replication licensing, although the exact mechanisms remain unclear. Genes causing monogenic forms of PM can be identified in fewer than 50% of patients. Digenic inheritance has recently been described in the mouse for PM caused by Aspm and Wdr62, but it is not known whether this applies to humans. The genetic dissection of PM will provide interesting clues about the cellular mechanisms involved.In this study, we used two different holistic, in vivo approaches: high throughput DNA sequencing of multiple PM genes in human PM patients, and genome-edited zebrafish modeling of selected PM genes.Analysis of a large mostly outbred PM cohort revealed 15 novel mutations in known PM genes, ASPM and WDR62 being the most frequently mutated. Mutations in AP4M1 and TRAPPC9 were for the first time associated with PM in two families. A mutation in MCPH1 truncating the last BRCT domain was surprisingly not associated with PM. The analysis of the exome cohort also revealed variants in four candidate genes that are not yet associated with human pathologies. Furthermore, exomes of PM patients showed a significant excess of variants in 75 PM genes, that persisted after removing monogenic causes of PM. A PM gene panel showed that the burden was carried by six centrosomal genes. In zebrafish, non-centrosomal gene casc5 biallelic invalidation produced a severe PM phenotype, that was not modified by centrosomal genes aspm or wdr62 invalidation. A digenic, quadriallelic PM phenotype was produced by aspm and wdr62. Digenic analysis of the PM cohort revealed candi
Les Microcéphalies Primaires (MPs) sont caractérisées par une tête trop petite dès la naissance, résultant d’une production insuffisante de neurones durant le développement embryonnaire. Les MPs sont responsables d’une lourde charge de déficits intellectuels, et servent de maladies modèles pour le développement volumique cérébral. Les gènes connus de MP appartiennent à des voies cellulaires distinctes, comme la duplication centriolaire, le contrôle du cycle cellulaire et le contrôle général de la réplication de l’ADN, bien que le mécanisme exact responsable des MP ne soit pas clair. Des gènes causant des formes monogéniques de MP sont identifiés dans moins de 50% des patients. Une hérédité digénique a récemment été décrite chez la souris pour la MP causée par Aspm et Wdr62, mais il n’est pas clair que ceci s’applique aussi à l’humain. La dissection génétique de la MP pourra fournir des informations intéressantes concernant les mécanismes cellulaires impliqués.Dans cette étude, nous avons utilisé deux approches holistiques, in vivo :séquençage à haut débit de multiples gènes de MP chez des patients MP humains, et invalidation de gènes sélectionnés de MP chez le poisson-zèbre.L’analyse d’une large cohorte de patients MP a révélé 15 nouvelles mutations dans des gènes MP connus, ASPM et WDR62 étant les gènes les plus fréquemment mutés. Des mutations dans les gènes AP4M1 et TRAPPC9 ont été associées à la MP dans deux familles. Une mutation dans le gène MCPH1 tronquant le dernier domaine BRCT n’a étonnamment pas été associée à la MP. L’analyse de la cohorte a aussi révélé des variants dans quatre gènes candidats n’ayant pas encore été associés à des pathologies humaines. De plus, l’analyse d’exomes de patients MP a montré un excès significatif de variants dans 75 gènes MP, persistant après retrait des causes monogéniques de MP. Un panel de gènes MP a montré que l’excès de variants était porté par six gènes centrosomaux. Chez le poisson-zèbre, l’invalidation biallélique du
Doctorat en Sciences médicales (Médecine)
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