Role of EPHA3 in colorectal cancer

Los receptores EPH (receptores de efrina) constituyen la subfamilia más grande de los receptores tirosina quinasas en mamífero. Se unen a las efrinas, ancladas a las membranas celulares mediante un enlace glicosilfosfatidilinositol (GPI) (efrinas de tipo A) o mediante una dominio transmembrana seguido por un dominio citoplasmático (efrinas de tipo B). El complejo receptor-ligando activa una cascada de señalización tanto en las células que expresan los receptores EPH como en las células adyacentes, que expresan las efrinas. Este mecanismo se denomina "forward" y "reverse signalling", respectivamente. La interacción entre receptor y su ligando puede desencadenar una amplia gama de respuestas celulares incluyendo la adhesión, repulsión y la segregación/posicionamiento celular durante la separación de los tejidos en las primeras fases de desarrollo embrionario. Los mecanismos que regulan estas distintas respuestas dependen en gran medida del tipo celular y del tejido. Aunque, los receptores EPH han sido ampliamente caracterizados para sus funciones durante el desarrollo embrionario, se encuentran re-expresados en una variedad de tumores malignos humanos. No obstante, dependiendo del tipo de tumor, de su estadio y de la actividad quinasa, los receptores EPH pueden actuar induciendo o inhibiendo la progresión del cáncer. Los receptores EPH de tipo B están involucrados en la homeostasis del epitelio intestinal y la pérdida de función de estos receptores es un evento clave en la progresión del cáncer de colon, sobretodo de adenoma a carcinoma. El receptor EPHA3, identificado y aislado por primera vez ellas membranas de células pre-B de leucemia linfoblástica aguda, se encuentra ampliamente expresado durante el desarrollo embrionario, particularmente en el tejido nervioso y corazón. Tal como se espera de su primera identificación, se ha demostrado que también está involucrado en muchos tipos de cáncer. Los efectos inactivantes de distintas mutaciones somáticas encontradas en
EPHs, which make up the largest family of mammalian receptor tyrosine kinases, bind cell surface–associated Ephrins that have either a glycosylphosphatidylinositol (GPI) membrane anchor (A-type Ephrins) or a transmembrane region followed by a conserved cytoplasmatic tail (B-type Ephrins). Clustering of EPH receptors and their ligand at the surface of adjacent cells activates downstream signaling in both the EPH- and Ephrin-expressing cells, termed forward and reverse signaling, respectively. Eph–ephrin interactions can trigger a wide array of cellular responses including cell adhesion, repulsion and cell sorting/positioning during tissue boundary and the mechanisms leading to these different responses are highly dependent on the cell type and tissue context. Although most extensively characterized for their roles in development, Eph receptors are re-expressed in a variety of human malignancies. However, depending on the tumor type, disease stage and kinase function, EPH overexpression can promote or inhibit tumor progression. The role of EPHB receptors was discovered to be involved in the homeostasis of the normal intestinal epithelium and loss of function of B-type EPHs is a key event of colorectal cancer progression, mainly from adenoma to carcinoma. The EPHA3 receptor, originally recognized and isolated from membranes of pre-B acute lymphoblastic leukemia cells, is widely expressed during embryonic development, with the highest levels occurring in the nervous system and heart. As expected from its first identification, it was then implicated as having a key role in many cancers. The inactivating effects of many somatic mutations found in different cancers, strongly suggest that wild-type EPHA3 receptor suppresses the malignant properties of cancer cells in an ephrin-and kinase-dependent manner. Two independent studies of next-generation DNA sequencing using large cohorts of human colorectal cancer samples showed unexpected high mutation frequency in EPHA3 and, im