Syntéza a charakterizace multifunkcionalizovaných biodegradabilních kopolymerů

Předložená disertační práce shrnuje současné poznatky v oblasti termosenzitivních biodegradabilních kopolymerů, které ve formě vodného solu gelují při teplotě lidského těla. Tyto polymerní materiály jsou použitelné v medicíně pro injekční aplikace jako nosiče léčiv či resorbovatelné implantáty pro regeneraci tkání. V experimentální práci byly pomocí vakuové linky syntetizovány termosenzitivní amfifilní triblokové kopolymery na bázi biodegradabilního hydrofobního polylaktidu a polyglykolidu a biokompatibilního hydrofilního polyethylenglykolu (PLGA–PEG–PLGA). Připravený PLGA–PEG–PLGA kopolymer se dvěma fázovými přechody sol-gel a gel-suspenze byl následně modifikován anhydridem kyseliny itakonové. Výsledný funkcionalizovaný ITA/PLGA–PEG–PLGA/ITA kopolymer obsahuje na koncích řetězců reaktivní dvojné vazby vhodné k další polymeraci či síťování a karboxylové skupiny pro případné modifikace biologicky aktivními látkami. Fyzikální i chemické síťování bylo dále sledováno jak z hlediska poměrů hydrofilního a hydrofobního řetězce, tak i z hlediska množství navázané kyseliny itakonové. Vodné roztoky syntetizovaného ITA/PLGA–PEG–PLGA/ITA kopolymeru gelují v rozmezí teplot 33 - 43 °C. Kritická gelační koncentrace byla 6 % a kritická gelační teplota 34 °C pro kopolymer s poměrem PLGA/PEG = 2,5. Čím je kopolymer více hydrofobní, tím geluje dříve a je více hydrolyticky stabilní. Tuhost gelu stoupá se zvyšujícím se poměrem PLGA/PEG a je závislá na typu rozpouštědla použitého při přečišťování kopolymeru. Připravené ITA/PLGA–PEG–PLGA/ITA makomonomerů byly síťovány pomocí modrého světla bez dalšího síťovadla. Hydrolytická stabilita vzorků modifikovaných pomocí ITA se výrazně zlepšila a zvýšila v přímé úměře jak s rostoucí dobou síťování, tak s množstvím dvojných vazeb na koncích řetězců. Vzorek s 63 mol% ITA síťovaný 40 minut ve vodě zcela zdegradoval po 32 dnech. Protonovou NMR relaxometrií bylo zjištěno, že když vzorek ve vodě nabotnal (po cca 12 hodinách), množství nevázané vody se
This dissertation summarizes the current state-of-the-art in the field of biodegradable thermosensitive copolymers, which in the form of aqueous sol at room temperature change to gel at body temperature. These polymer materials are useful in medicine for injection application as drug carriers or resorbable implants for tissue regeneration. In experimental work, thermosensitive amphiphilic triblock copolymers based on hydrophobic biodegradable polylactide and polyglycolide and biocompatible hydrophilic polyethylene glycol (PLGA–PEG–PLGA) were synthesized using vacuum line apparatus. Prepared PLGA–PEG–PLGA copolymer with two phase transitions from sol-gel and gel-suspension was subsequently modified with itaconic anhydride. The resulting functionalized ITA/PLGA–PEG–PLGA/ITA copolymer contains at both ends of chains reactive double bonds suitable for further polymerization or crosslinking and functional carboxyl group for possible modification by biological active substances. Physical and chemical crosslinking were also investigated in terms of the ratio of hydrophilic and hydrophobic chains and with a view of the amount of bounded itaconic acid. Prepared aqueous solutions of synthesized ITA/PLGA–PEG–PLGA/ITA copolymer change to a gel at the temperature between 33 and 43 °C. The evaluated critical gel concentration and the critical gel temperature was 6 % w/v and 34 °C, respectively, for the copolymer with PLGA/PEG ratio equal to 2.5. When the copolymer was more hydrophobic, then start of gelation became earlier and gel was more hydrolytically stable. Gel stiffness increased with increasing PLGA/PEG ratio and it depends on methods and type of solvent used during purification of copolymer. Prepared ITA/PLGA–PEG–PLGA/ITA copolymers were crosslinked using blue light without further crosslinker. Hydrolytical stability of ITA modified samples was significantly improved and increased in direct proportion with the both increasing time of crosslinking and the amount of double