Funktionelle Charakterisierung der Chemokinrezeptoren CXCR7 und CCR7 in der Pathogenese lymphatischer Erkrankungen

Die Expression homöostatischer Chemokinrezeptoren auf hämatopoetischen Neoplasien wird zunehmend mit tumorpathogenen Funktionen in Zusammenhang gebracht. In der Arbeit wurden Funktionen der Rezeptoren CXCR7 und CCR7 in der Pathogenese lymphatischer Erkrankungen anhand von Mausmodellen charakterisiert. Für CXCR7 konnte in der normalen Differenzierung von T-Zellen eine schwache Expression in murinen Thymozyten, dagegen eine verstärkte, vor allem intrazellulär lokalisierte Expression in peripheren aktivierten T-Zellen identifiziert werden. Eine aberrante Überexpression lag in humanen Zelllinien, aber auch in primären Fällen von T-ALL und klassischen Hodgkin-Lymphomen vor. Die Analyse eines retroviralen Überexpressionsmodells ergab für CXCR7 die Funktion als anti-apoptotischer Kostimulator während der thymischen beta-Selektion. Im Signaltransduktionskomplex mit CXCR4 und dem präTCR vermittelte CXCR7 einen effizienteren DN3-zu-DN4 Übergang. Unreife Thymozyten waren durch eine verstärkte Apoptoseresistenz und Expression von anti-apoptotischen Bcl2-Molekülen charakterisiert. Dies könnte CXCR7 überexprimierende Thymozyten putativ empfänglicher für die Entwicklung von T-ALLs machen. Für CCR7 konnten in der Arbeit bedeutende Funktionen in der organspezifischen Dissemination von B-Zelllymphomen identifiziert werden. Unter Verwendung des Eµ-Myc-Mausmodells wurde gezeigt, dass Eµ-Myc Lymphomzellen CCR7-abhängig in die T-Zellzone von Milz und Lymphknoten einwandern und dort durch reziproke Interaktionen mit gp38+ FRCs und DCs entscheidende Überlebenfaktoren, darunter Ihh, Igf-1 und VCAM-1, erhalten. Die Lymphomzellen vermittelten darüber hinaus eine aktive Veränderung der Stromazellzusammensetzung, welche durch ein expandiertes FRC-Netzwerk, durch die Induktion putativ immunsupprimierender DCs und durch ein inflammatorisches Milieu charakterisiert war. Eine Inhibition der Lymphom-Stroma-Interaktionen könnte daher eine neue Strategie der Lymphomtherapie darstellen.
In recent years the expression of homeostatic chemokine receptors on hematological tumors was increasingly associated with tumor pathogenic functions. Within this thesis, functions of the chemokine receptors CXCR7 und CCR7 in the pathogenesis of lymphoid diseases were characterized using different mouse models. For CXCR7, low expression levels were detected in murine thymocytes during normal T cell development. Enhanced expression was found mainly intracellularly in peripheral activated T cells. An aberrant overexpression was identified in human cell lines and primary cases of T-ALL and classical Hodgkin lymphoma. The analysis of a retroviral overexpression model suggested a function of CXCR7 as an anti-apoptotic costimulator during thymic beta-selection. In a functional complex with CXCR4 and the preTCR CXCR7 mediated a more efficient DN3-to-DN4 transition. CXCR7 expressing thymocytes were characterized by enhanced apoptosis resistance and expression of anti-apoptotic Bcl2-family genes. Thus, CXCR7 could putatively make immature thymocytes more susceptible to develop T-ALL. In addition, new insights into the function of CCR7 in the context B cell lymphoma dissemination were gained within this thesis. Applying the Eµ-Myc mouse model, CCR7 was shown to mediate the specific homing of Eµ-Myc lymphoma cells into the T cell zone of spleen and lymph nodes. Here, lymphoma cells received pivotal survival signals following reciprocal interactions with gp38+ FRCs and DCs, amongst them Ihh, Igf-1 and VCAM-1. Moreover, the lymphoma cells induced a survival promoting active remodelling of the T cell zone stroma, which was characterized by the expansion of the FRC network, by the induction of putatively immune suppressive DCs and by the induction of a pro-inflammatory milieu. Therefore, an inhibition of lymphoma-stroma interactions could provide a new strategy in lymphoma therapy.