Design, synthèse et caractérisation fonctionnelle de peptides opioïdergiques linéaires et cycliques

La douleur chronique est un sujet d’actualité qui nous touche tant de près que de loin. C’est une problématique mondiale qui requiert beaucoup d’attention et énormément de suivi car la médication pour traiter la douleur chronique implique généralement l’activation du récepteur mu (MOP), un récepteur opioïdergique appartenant à la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Parmi les récepteurs aux opioïdes, nous retrouvons aussi les récepteurs delta (DOP) et kappa (KOP). La morphine, étalon or pour le traitement de la douleur chronique et agoniste du récepteur mu, présente plusieurs effets secondaires dont la constipation, la dépendance physique, la dépression respiratoire, le myosis et la tolérance. Or, sur une longue période de médication, il y’a de fortes chances de développer une tolérance analgésique. Une augmentation de la dose thérapeutique devient alors nécessaire afin de conserver le même profil analgésique. De là s’ensuit un cercle vicieux quant au traitement de la douleur entre la dose thérapeutique et les effets secondaires observés. Le but premier de ce projet était la conception de peptides linéaires et cycliques ayant pour cible le récepteur delta (DOP), un récepteur prometteur présentant moins d’effets indésirables. Les peptides en question devaient nous aider à en apprendre davantage sur la structure biologiquement active des enképhalines. Pour ce faire, nous avons débuté par l’étude du cinquième résidu de la Leu-enképhaline, résidu vraisemblablement responsable de la sélectivité du ligand pour son récepteur. La Leu-enképhaline est un pentapeptide endogène ciblant DOP et MOP mais présentant un mauvais profil pharmacologique de par sa métabolisation rapide en plus de ne pouvoir traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE). Ce projet ciblait donc plus spécifiquement la synthèse et la caractérisation de peptides linéaires en vue d’augmenter l’activité et la sélectivité de la Leu-enképhaline pour DOP via la modification de son cinquième ré