Utilidad clínica de biomarcadores de severidad y pronóstico de la nefropatía IgA en el adulto

Los niveles urinarios de moléculas relacionadas con la activación del complemento y con el entorno inflamatorio local que inducen lesión renal han sido ampliamente estudiados como potenciales marcadores predictivos de severidad y pronóstico en la nefropatía IgA (NIgA). Sin embargo, el papel de estas moléculas como potenciales biomarcadores permanece poco definido por varias razones. Por un lado, la asociación entre los niveles de excreción urinaria de algunas de estas moléculas y sus respectivos depósitos mesangiales no ha sido analizada adecuadamente, y se desconoce la contribución de las moléculas implicadas en la vía de las lectinas a la activación del complemento en las células tubulares. Tampoco hay estudios que comparen la capacidad predictiva de la fibrosis intersticial entre varios marcadores urinarios de progresión de la lesión renal. Además, los datos disponibles se basan en medidas obtenidas en muestras de orina puntual, y no se ha analizado la exactitud de dichas medidas para estimar la excreción de orina de 24h. Por último, no se han estimado las fuentes de variación sujetas a dichas medidas, necesarias para interpretar correctamente los resultados y definir las especificaciones metodológicas. Esta tesis proporciona nuevos datos a la literatura existente sobre estas moléculas, a través de cuatro estudios observacionales realizados en cohortes de pacientes con NIgA. Los estudios se centraron en las medidas de lectina de unión a manosa (MBL), C4d, C5b-9, properdina, interleucina 6 (IL-6), factor de crecimiento epidérmico (EGF), proteína quimioatractante de monocitos 1 (MCP-1) y factor de crecimiento transformante β 1 (TGFβ - 1). Se evaluó la capacidad de los niveles urinarios de proteínas relacionadas con el complemento para identificar las vías locales del complemento activadas en las biopsias renales, así como la capacidad de los niveles urinarios de citoquinas y factores de crecimiento para predecir la extensión de fibrosis intersticial. También se ana
Urinary levels of molecules related to the activation of complement and to the local inflammatory environment inducing renal injury have been widely studied as potential predictive markers of disease severity and prognosis in IgA nephropathy (IgAN). However, the role of these molecules as potential biomarkers remains poorly defined for several reasons. On one hand, the association between the urinary levels of some of these molecules and their respective mesangial deposits has not been adequately analyzed, and the contribution of molecules involved in the lectin pathway to complement activation in tubular cells is unknown. There are also no studies comparing the predictive ability of interstitial fibrosis among several urinary markers of renal injury progression. In addition, the data available are based on measurements obtained in spot-urine samples, and the accuracy of such measurements to estimate the 24h urine excretion has not been analyzed. Finally, the sources of variation subject to these measures have not been estimated, which are necessary to correctly interpret the results and define the methodological specifications. This thesis provides new data to the existing literature on these molecules through four observational studies performed in cohorts of patients with IgAN. The studies were focused on measurements of mannose binding lectin (MBL), C4d, C5b-9, properdin, interleukin 6 (IL-6), epidermal growth factor (EGF), monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1) and transforming growth factor β1 (TGFβ-1). The ability of urinary levels of complement related proteins to identify the local complement pathways activated in kidney biopsies was assessed, as well as the ability of urinary levels of cytokines and growth factors to predict the amount of interstitial fibrosis. The accuracy of spot-urine EGF measurements to predict the daily EGF excretion was also analyzed. Finally, sources of variation subject to urinary EGF measurements were estimated. This thesis co