Implication de la signalisation SHP-2 ERK/MAPK dans le maintien de l’homéostasie de l’épithélium colique

La protéine tyrosine phosphatase SHP-2 est connue pour jouer un rôle important dans le maintien de l’homéostasie de plusieurs tissus et organes par ses effets régulateurs sur plusieurs voies de signalisation intracellulaire. Notre laboratoire a récemment démontré que la délétion embryonnaire de SHP-2 (SHP-2CEI-KO) à l’épithélium intestinal entraîne le développement rapide d’une inflammation colique sévère. La délétion ayant lieu au stade embryonnaire, une altération dans le développement intestinal pourrait être en cause dans l’initiation de cette inflammation. Afin d’éliminer cette possibilité, un modèle de délétion conditionnelle inductible de SHP-2 dans les cellules épithéliales intestinales (SHP-2CEI-KOER) a été généré, la délétion ayant été induite par injection de tamoxifène trois mois après la naissance. Ce modèle a permis d’éliminer la composante développementale, la délétion ayant lieu chez la souris adulte. De manière intéressante, les souris subissant la délétion de SHP-2 développent aussi une inflammation colique suite à 18 jours de traitement au tamoxifène. Cette inflammation s’accompagne d’une diminution de l’activité de la signalisation MEK/ERK MAPK et d’une activation de la signalisation JAK/STAT. Des altérations dans la différenciation des cellules caliciformes et de Paneth sont observées, les souris expérimentales présentant une diminution du nombre de cellules caliciformes ainsi qu’une présence aberrante de cellules intermédiaires (précurseurs des cellules caliciformes) dans leur côlon. Cette diminution du nombre de cellules caliciformes est présente dès le 10e jour de traitement au tamoxifène, précédant donc l’apparition des signes d’inflammation colique, ceux-ci débutant seulement au 12e jour de traitement au tamoxifène. Nos résultats sur une lignée cellulaire capable de se différencier dans un phénotype caliciforme, les LS174T, montrent une activation de la voie Notch suite à l’inactivation de la voie ERK/MAPK, cette activation étant associée à