Novel genetic determinants of breast cancer progression

Breast cancer is the most common malignancy in women. Familial history and inherited genetic mutations are the most important risk factors for the development of this type of neoplasia. However, according to current estimations, known highly penetrant germline mutations (e.g. in BRCA1 and BRCA2 genes) explain the origin of less than 30% of familial breast cancer cases 2 5. It urges for identification of the novel genetic determinants of breast carcinogenesis. In the presented work, we performed a whole exome sequencing-based search for new breast cancer-predisposing genetic mutations. We identified a germline inactivating mutation c.183delG [p. Arg61fs] in an orphan G protein-coupled receptor-encoding gene GPRC5A as a novel genetic determinant of breast cancer, which is highly prevalent in BRCA1-associated familial tumors. Following this finding, we revealed that GPRC5A modulates BRCA1 expression and function in homologous recombination-mediated DNA repair, suggesting that GPRC5A may act as a genetic modifier of BRCA1-mediated breast cancer progression. GPRC5A has been implicated in the epithelial carcinogenesis, but so far its function remains controversial. Exploring the effect of GPRC5A deficiency or excessive expression on different aspects of cancer progression, we discovered that GPRC5A plays a role in cancer cell-matrix interactions, and found that it functions as a positive modulator of integrin β1-mediated adhesion. The data suggest that GPRC5A may play a role in progression of particular types of epithelial tumors. We found that GPRC5A associated with two more matrix interaction regulators, Ephrin receptor A2 (EphA2) and hyaluronic acid receptor RHAMM; the effect of GPRC5A on RHAMM expression was BRCA1-dependent. Finally, we revealed that GPRC5A expression in mammary glands is estrogen-dependent and correlates with proliferative capacity of estrogen receptor-positive (ER+) mammary tumors, proposing GPRC5A as a biomarker of ER+ tumors progression. We propos
Naisten yleisin syöpä on rintasyöpä 1. Tärkeimpiä rintasyövän riskitekijöitä ovat suvun syöpähistoria ja perinnölliset geneettiset mutaatiot. Nykyisten arvioiden mukaan yleisimmät perinnölliset mutaatiot (esim. BRCA1- ja BRCA2-geeneissä) selittävät kuitenkin vain n. 30 % perinnöllisistä rintasyöpätapauksista 2-5. Uusien rintasyövälle altistavien geneettisten tekijöiden löytäminen on näin ollen tärkeää. Tässä työssä käytimme eksomisekvensointia löytääksemme uusia rintasyövälle altistavia geneettisiä mutaatioita. Löysimme inaktivoivan mutaation c.183delG [p. Arg61fs] geenistä, joka koodaa G-proteiinikytköksistä reseptoriproteiinia GPRC5A. Tämä uusi rintasyövän geneettinen determinantti on erityisen yleinen BRCA1-mutatoituneissa perinnöllisissä syövissä. Me saimme selville, että GPRC5A säätelee BRCA1:n ilmentymistä ja toimintaa homologiseen rekombinaatioon perustuvassa DNA-korjauksessa. GPRC5A:n toimintaa on aiemmin tutkittu epiteelisolujen karsinogeneesissä, mutta sen rooli on vielä kiistanalainen. Yli- ja ali-ekspressoimalla GPRC5A:a saimme selville että GPRC5A:lla on rooli syöpäsolujen ja solujenvälisen matriksin vuorovaikutuksissa, joissa se lisää integriini β1-välitteistä soluadheesiota. Tulostemme mukaan GPRC5A saattaa myös olla erityisen tärkeä tietynlaisten epiteelisyöpien kehityksessä. GPRC5A voidaan yhdistää integriini β1:n lisäksi kahteen muuhun matriksi-interaktion säätelijään, efriini-reseptori 2A:han ja hyaluronihapporeseptori RHAMM:iin. Totesimme GPRC5A:n säätelevän RHAMM:in ilmentymistä BRCA1-riippuvaisesti. Tuloksemme paljastivat myös, että GPRC5A-ekspressio rintarauhasissa on riippuvaista estrogeenista ja korreloi estrogeeni-reseptori-positiivisten (ER+) rintakasvaimien solunjakaantumispotentiaalin kanssa, minkä vuoksi GPCR5A on mahdollinen biomarkkeri ER+ kasvaimien kehityksessä. Me ehdotamme, että GPRC5A, jonka rooli riippuu geneettisestä ympäristöstä (mutaatio BRCA1:ssä) ja kasvaimen hormonistatuksesta, on tärkeä tekijä rintakudoksen karsinogeneesi