Inflammatory polarization of immune cells in neurological and neuropsychiatric disorders

Neurological disorders and related illnesses are leading causes of disability and suffering, and are major health problems and economic burdens to modern society. There are currently no cures or satisfactory disease-modifying treatments for the majority of neurological diseases and associated comorbid neuropsychiatric symptoms. This is partly due to still limited knowledge of the cellular and molecular mechanisms underlying the etiology and progression of neurological and neuropsychiatric disorders. A substantial body of evidence indicates the involvement of innate or adaptive immune cells and the inflammatory mediators they secrete in various neurological or neuropsychiatric disorders. However, the precise roles that immune cells play and the underlying molecular mechanisms that regulate immune cell functions in these disorders remain largely unknown. The purpose of this thesis work is to explore the role of immune cell inflammatory polarization and their molecular regulatory mechanisms in neurological and comorbid anxiety disorders using several rodent experimental models. First, we discovered that microglia/macrophages in the brain and spinal cord of naïve rats are different from each other, in terms of their abundancy, inflammatory polarization states, and expression of multiple microglia/macrophage-related immune molecules. Such region-specificity under the steady-state condition may underlie their subsequent opposite inflammatory responses to peripheral nerve injury and the analgesic effect of the microglial/macrophage inhibitor minocycline in chronic neuropathic pain. Since anxiety disorders are frequently observed in patients with neurological disorders, we further explored the association of brain microglial inflammatory polarization with anxiety traits in mice. We characterized microglia in the brains of four inbred mouse strains (C57BL/6J, FVB/N, DBA/2J, and 129S2/Sv) and discovered a strong positive correlation between brain microglial pro- versus anti-i
Neurologiset häiriöt ja niihin liittyvät sairaudet ovat yleisimpiä syitä työkyvyttömyyteen sekä elämänlaadun heikkenemiseen, niiden samalla aiheuttaessa suuria terveydenhuolto kustannuksia. Tällä hetkellä ei ole olemassa parannuskeinoja tai ne eivät ole tyydyttävän hyviä valtaosaan neurologisista sairauksista joiden yhteyteen liittyy neuropsykiatrisia oireita. Tämä johtuu osittain siitä, että tietämyksemme on edelleen rajallista solu- ja molekyylitason mekanismeista jotka ovat avainasemassa neurologisten ja neuropsykiatristen sairauksien etenemisessä sekä niitä koskevassa lääketieteessä. Huomattava määrä todistusaineistoa osoittaa, että synnynnäisen tai adaptiivisen immuunijärjestelmän solut ja niiden erittämät tulehdusta voimistavat välittäjäaineet, liittyvät neurologisiin ja neuropsykiatrisiin sairauksiin. Kaikesta huolimatta immuunijärjestelmän solujen tarkasta roolista tai niiden säätelystä vastaavista molekulaarisista mekanismeista ei tiedetä riittävästi näissä sairauksissa. Tämän väitöskirjan tieteellisen työn tarkoituksena on kartoittaa jyrsijä koe-eläinmalleja käyttäen immuunijärjestelmän solujen tulehdusvaikutteista polarisaatiota ja sitä sääteleviä molekulaarisia mekanismeja jotka liittyvät neurologisiin sairauksiin ja ahdistuneisuushäiriöihin. Havaitsimme, että perustasolla rotilla mikrogliat/makrofaagit aivoissa ja selkäytimessä poikkeavat toisistaan monien seikkojen, kuten niiden lukumäärän, tulehdusvaikutteisen polarisaation, ja useiden niille spesifisten immuunijärjestelmän molekyylien ilmentämisen osalta. Nämä hermoston alueelliset biologiset poikkeavuudet perustasolla voivat selittää erilaisen tulehdusvasteen ääreishermoston vaurioissa ja mikroglia/makrofaagi inhibiittori minosykliinin kipua lievittävän vaikutuksen kroonisessa neuropaattisessa kivussa. Ahdistuneisuus häiriöiden on todettu toistuvasti ilmenevän neurologisten sairauksien kanssa, joten tutkimme aivoissa mikrogliaalisen tulehdusvaikutteisen polarisaation ja hiirten käyttäytymisessä ahdi