INNATE IMMUNITY IN OSTEOARTHRITIS: THE ROLE OF TOLL-LIKE RECEPTORS AND CARTILAGE DERIVED MEDIATORS IN THE DISEASE PROGRESSION

Osteoarthritis (OA), the most common form of arthritis, is estimated to be in the top 5 leading causes of disability worldwide. Yet OA incidence is estimated to keep growing partly due to the overall worldwide trend of increased obesity and ageing population. Cartilage erosion, a hallmark of OA, has its onset in the traumatic events caused by incorrect biomechanical loading of the joint and the consequent biological response. Currently we still poorly comprehend the molecular pathophysiology of preclinical and clinical symptomatic OA, which consequently results in no current available therapy to prevent OA progression. We hypothesize that innate immunity and its receptor, in particularly toll-like receptors (TLRs), could be major drivers of OA disease progression and onset. The process could be initiated as a proinflammatory reaction against extracellular matrix (ECM)-derived damage-associated molecular patterns (DAMPs). DAMPs accumulate in avascular articular cartilage as a result of traumatization and degeneration, leading directly at their source to a reactive chondrocyte-mediated and TLR-dependent production of proinflammatory and algogenic secondary mediators, which then cause a secondary synovitis with consequent joint pain. For this propose, we collected cartilage and isolated primary chondrocytes from a total of 27 OA patients. Synovial fluid was obtained from knee meniscectomy, total knee arthroplasty (TKA) due to OA, and rheumatoid arthritis (RA) patients generating a total of 30 patient samples. HEK (human embryonic kidney)-blue TLR4 reporter cell line, primary OA chondrocytes, and cartilage explants were used for functional studies. Our results confirmed that TLR1, TLR2 and TLR9 expression is present in healthy primary chondrocytes isolated from articular cartilage, and derived from chondroprogenitors. During our chondrogenesis differentiation studies initial high expression of TLR1, TLR2 and TLR9 was significantly reduced to baseline levels. We demonstr
Osteoartriitti (OA) on maailmanlaajuisesti yleisin niveltulehduksen syy ja se on myös merkittävä vammautumisen ja invaliditeetin aiheuttaja. OA:n indsidenssin arvioidaan edelleen lisääntyvän johtuen väestön ikääntymisestä ja ylipainon lisääntymisestä. Nivelrikolle on ominaista ruston vaurioituminen joka voi alunperin olla vamman laukaisema tai sille on voinut altistaa vääränlainen biomekaaninen kuormitus. Tunnemme toistaiseksi varsin huonosti prekliinisen ja kliinisen OA:n patofysiologiaa ja siitä syystä käytössämme ei ole spesifistä lääkehoitoa, jonka avulla voisimme estää OA:n etenemistä. Väitöskirjatyön hypoteesina on että sisäsyntyinen immuunijärjestelmä ja sen reseptorit, erityisesti TOLL-like reseptorit (TLR), ovat merkittävä tekijä OA:n patogeneesissä ja taudin etenemisessä. Degeneraation ja mikrotraumojen seurauksena rustosta vapautuu damage-associated molecular patterns (DAMPs) jotka ruston huonosta verenkierrosta johtuen jäävät rustoon ja kertyvät sinne. Siellä ne aktivoivat kondrosyyttejä tuottamaan tulehdusta aiheuttavia yhdisteitä.Väitöskirjatyötä varten kerättiin rustoa 27:ltä OA potilaalta ja rustosta eristettiin primäärisiä kondrosyyttejä. Synovia nestettä kerättiin nivelrikko- ja nivelreumapotilailta polven kierukan poiston tai keinoniveloperaation yhteydessä. Totesimme tutkimuksessa että normaalista rustokudoksesta eristetyt kondrosyytit ilmentävät TLR1, TLR2 ja TLR9 reseptoreita. Edelleen totesimme että tuumorinekroositekijä (TNF)-α lisää TLR2 ilmentymistä kondrosyyteissä. TNF-α on saa aikaan ruston matriksin degradaatiota. Tällä on merkittäviä implikaatioita esimerkiksi ruston kantasolujen käytössä ruston korjaukseen. Väitöskirjatyössä todettiin myös että TOLL-like reseptorien ilmentyminen artroottisessa polvessa ja peukalon tyvinivelessä (CMC-1 nivel) on hyvin erilainen. Havainto viittaa siihen että luontaisen immuniteetin aktivoituminen polvessa ja CMC-1 nivelessä on hyvin erilainen. Biglykaani (BGN) on liukoinen pieni proteoglykaani. BGN kyken