Signal transduction pathways in hepatocyte cell death:new targets for therapy

Cholestatische en steatotische leverziekten hebben een significant aandeel in het totaal van leverziekten. Zowel cholestatische als steatotische leverziekten zijn geassocieerd met hoge morbiditeit en sterftecijfers. Bestaande therapieën zijn of niet erg effectief of zijn geassocieerd met hun eigen problematiek. Beide ziektegroepen worden gekarakteriseerd door een geleidelijke en progressief verlies van gezonde hepatocyten wat leidt tot leverontsteking, fibrogenese en eindstadium leverziekte. Hepatocyten celdood kan via apoptose of necrose (of een tussenvorm) gaan. De kennis van de cellulaire mechanismen die dood en overleven van levercellen reguleren is van klinisch en wetenschappelijk belang voor de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën. Het doel van dit proefschrift is de mechanismen van celdood in hepatocyten te verhelderen en op die manier strategieën te ontwikkelen om de hepatocyten te beschermen en leverschade te voorkomen. Drie modellen van hepatocyten celdood zijn bestudeerd: glycochenodeoxycholzuur (GCDCA)-geïnduceerde celdood als model voor galzuur toxiciteit, tumor necrose factor α (TNF-α)/ Actinomycine D (ActD, een transcriptie remmer) als model voor cytokine-geïnduceerde toxiciteit en menadion-geïnduceerde celdood (menadion is een superoxide anion donor) als model voor oxidatieve stress geïnduceerde toxiciteit. Deze modellen zijn klinisch relevant want al deze toxische stimuli zijn in verhoogde mate aanwezig in de meeste leverziekten. Dit proefschrift beschrijft dat hepatocyten celdood en overleving zijn gereguleerd door middel van intracellaire organellen (zoals mitochondria en het endoplasmatisch reticulum), membraan gebonden receptoren (zoals GPCRs en EGFR) en cel overlevings routes (zoals ERK, PI3K en PKC).