Mu-opioid receptor gene variant OPRM1 118A>G : a genetic modulator of opioid effects

The µ-opioid receptor is the primary target structure of most opioid analgesics and thus responsible for the predominant part of their wanted and unwanted effects. Carriers of the frequent genetic µ-opioid receptor variant N40D (allelic frequency 8.2 - 17 %), coded by the single nucleotide polymorphism A>G at position 118 of the µ-opioid receptor coding gene OPRM1 (OPRM1 118A>G SNP), suffer from a decreased opioid potency and from a higher need of opioid analgesics to reach adequate analgesia. The aim of the present work was to identify the mechanism by which the OPRM1 118A>G SNP decreases the opioid potency and to quantify its effects on the analgesic potency and therapeutic range of opioid analgesics. To elucidate the consequences of the OPRM1 118A>G SNP for the effects of opioid analgesics, brain regions of healthy homozygous carriers of the OPRM1 118A>G SNP were identified by means of functional magnetic resonace imaging (fMRI), where the variant alters the response to opioid analgesics after painful stimulation. Afterwards, the µ-opioid receptor function was analyzed on a molecular level in post mortem samples of these brain regions. Finally, the consequences of the OPRM1 118A>G SNP for the analgesic and respiratory depressive effects of opioids were quantified in healthy carriers and non-carriers of OPRM1 118A>G SNP by means of experimental pain- and respiratory depression-models. To identify pain processing brain regions, where the variant alters the response to opioid analgesics after painful stimulation, we investigated the effects of different alfentanil concentration levels (0, 25, 50 and 75 ng/ml) on pain-related brain activation achieved by short pulses (300 msec) of gaseous CO2 (66% v/v) delivered to the nasal mucosa using a 3.0 T magnetic head scanner in 16 non-carriers and nine homozygous carriers of the µ-opioid receptor gene variant OPRM1 118A>G. In brain regions associated with the processing of the sensory dimension of pain (pain intensity), such
Opioidanalgetika sind bis heute das adäquate Mittel zur Behandlung schwerer Schmerzzustände. Dabei wird ihre breite Anwendbarkeit durch opioidtypische unerwünschte Nebenwirkungen wie Atemdepression, Benommenheit, Übelkeit bis zum Erbrechen, Obstipation, Miosis und juckende Hautreizung eingeschränkt. Das Ausmaß der auftretenden Opioidwirkungen variiert von Patient zu Patient. Fortschritte in der genetischen Forschung haben gezeigt, dass ein Teil der Variabilität von Opioidwirkungen in der genetischen Variabilität der Bevölkerung begründet liegt. Opioide wirken über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die Opioidrezeptoren, bestehend aus dem μ-, κ-, δ-Opioidrezeptor. Anhand von μ-Opioidrezeptor-Knockout-Mäusen konnte gezeigt werden, dass vor allem die μ-Opioidrezeptoren für den überwiegenden Teil der erwünschten und unerwünschten Wirkungen von Opioidanalgetika verantwortlich sind. Die μ-Opioidrezeptoren werden vom OPRM1 Gen codiert. Bei einer häufigen genetischen Variante des μ- Opioidrezeptor-Gens OPRM1 (Allelfrequenz ca. 8,2-17%) steht an Position 118 in Exon 1 das Nukleotid Adenin anstatt Guanin (OPRM1-118A>G-Polymorphismus). Als Folge wird anstelle von Asparagin die Aminosäure Aspartat an Position 40 (N40D) der N-terminalen extrazellulä- ren Rezeptorbindungsdomäne eingebaut. Bei Trägern der μ-Opioidrezeptor-Variante N40D wurde wiederholt eine Verminderung der Opioidpotenz und ein erhöhter Bedarf von Opioidanalgetika zur adäquaten Schmerzstillung im Vergleich zu Nichtträgern der Variante beobachtet. Desweiteren weisen einige Studien auf eine Erhöhung der therapeutischen Breite von Opioidanalgetika in Trägern dieser Variante hin. So benötigten Träger der N40D Variante im Vergleich zu Nichtträgern höhere Konzentrationen von Alfentanil (1,3-fach) bzw. Morphin (2-fach), um die gleiche Analgesie bei postoperativen Schmerzen zu erreichen, und dennoch waren sie weniger von opioidtypischen unerwünschten Wirkungen betroffen. Die miotischen Effekte von Morphin, seines aktiven Me