Amélioration du comportement biopharmaceutique de triterpènes naturels anticancéreux par synthèse de saponines mono- et bidesmosidiques

Cette thèse présente les travaux accomplis concernant la synthèse de saponines triterpéniques naturelles et non-naturelles à génine de type lupane et l'évaluation de leurs activités anticancéreuse et hémolytique. Dans un premier temps, une voie de synthèse a été développée pour la préparation de deux saponines naturelles contenant une section osidique particulière, c'est-à-dire a-L-rhamnopyranosyl-(l->2)-a-Larabinopyranose, à la position C-3. Ces saponines d'acide bétulinique isolées de plantes de la médecine traditionnelle orientale ont été obtenues dans des rendements globaux de 10 et 27% à partir de l'allyl bétulinate selon une approche de glycosylation linéaire impliquant huit étapes de synthèse. Par ailleurs, des analyses RMN à différentes températures (0 à 100 °C) ont permis de constater l'instabilité conformationnelle caractéristique du L-arabinose oscillant entre les conformères chaises Ci et C4 lorsque substitué en position 2' par un groupement stériquement encombré. Dans un deuxième temps, une librairie de huit saponines bidesmosidiques à génine bétulinol et acide bétulinique a été synthétisée par l'utilisation judicieuse de différentes procédures de glycosylation telles que la méthode inverse de Schmidt et les conditions réactiomielles par transfert de phase. L'étude des relations structureactivité a démontré que le bétulinol 3,28-O-bis-a-L-rhamnopyranoside se révèle un puissant anticancéreux inhibant sélectivement la croissance des cellules provenant des cancers les plus prévalents chez l'homme (IC50 = 1,7-1,9 (imol'L"1). Une telle augmentation de la cytotoxicité en lien avec la présence de sections L-rhamnose suggère que les membranes de certaines cellules cancéreuses pourraient contenir des récepteurs protéiques spécifiques au L-rhamnose facilitant ainsi la diffusion de la saponine à l'intérieur du cytoplasme avant l'induction de l'apoptose. Dans un troisième temps, l'activité hémolytique d'une série de saponines triterpéniques de type lupane semi-synt