The anti-anginal ranolazine does not confer beneficial actions against hepatic steatosis in male mice subjected to high-fat diet and streptozotocin-induced type 2 diabetes

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is characterized by the accumulation of excess fat in the liver in the absence of alcohol and increases one's risk for both diabetes and cardiovascular disease (e.g., angina). We have shown that the second-line anti-anginal therapy, ranolazine, mitigates obesity-induced NAFLD, and our aim was to determine whether these actions of ranolazine also extend to NAFLD associated with type 2 diabetes (T2D). Eight-week-old male C57BL/6J mice were fed either a low-fat diet or a high-fat diet for 15 weeks, with a single dose of streptozotocin (STZ; 75 mg/kg) administered in the high-fat diet-fed mice at 4 weeks to induce experimental T2D. Mice were treated with either vehicle control or ranolazine during the final 7 weeks (50 mg/kg once daily). We assessed glycemia via monitoring glucose tolerance, insulin tolerance, and pyruvate tolerance, whereas hepatic steatosis was assessed via quantifying triacylglycerol content. We observed that ranolazine did not improve glycemia in mice with experimental T2D, while also having no impact on hepatic triacylglycerol content. Therefore, the salutary actions of ranolazine against NAFLD may be limited to obese individuals but not those who are obese with T2D. Key words: ranolazine, hepatic steatosis, non-alcoholic fatty liver disease, pyruvate dehydrogenase, obesity, type 2 diabetes. La steatose hepatique non alcoolique (SHNA) se caracterise par l'accumulation de matieres grasses en exces dans le foie en absence d'alcool et entraine un accroissement du risque de diabete comme de maladies cardiovasculaires (p. ex., l'angine). Nous avons montre que la ranolazine, un medicament antiangineux de seconde intention, permet d'attenuer la SHNA entrainee par l'obesite, et nous avions pour but d'etablir si ces actions de la ranolazine s'appliquent aussi a la SHNA associee avec le diabete de type 2 (DT2). Nous avons administre a des souris C57BL/6J males de 8 semaines un regime alimentaire a basse teneur en matieres grasses ou a teneur elevee en matieres grasses pendant 15 semaines, avec chez les souris de ce dernier groupe l'administration a 4 semaines d'une dose unique de streptozotocine (STZ; 75 mg/kg) en vue de provoquer un DT2 experimental. Les souris temoins ont recu le vehicule et les autres de la ranolazine au cours des 7 dernieres semaines (50 mg/kg une fois par jour). Nous avons evalue la glycemie a l'aide de la surveillance de la tolerance au glucose, de la tolerance a l'insuline de meme que de la tolerance a l'acide pyruvique, tandis que nous avons evalue la steatose hepatique par la quantification des taux de triacylglycerol. Nous avons observe que la ranolazine ne permettait pas d'ameliorer la glycemie chez les souris du groupe DT2 experimental, et qu'elle n'avait pas d'incidence non plus sur les taux de triacylglycerol dans le foie. Par consequent, les actions salutaires de la ranolazine contre la SHNA pourraient etre limitees aux sujets obeses, mais etre absentes chez ceux qui sont atteints de DT2. [Traduit par la Redaction] Mots-cles : ranolazine, steatose hepatique, steatose hepatique non alcoolique, pyruvate deshydrogenase, obesite, diabete de type 2.
Introduction Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a condition characterized by excess fat accumulation (>5% in hepatocytes) in the absence of excessive alcohol consumption or other conditions known to promote [...]