Thidiazuron suppresses breast cancer via targeting miR-132 and dysregulation of the PI3K-Akt signaling pathway mediated by the miR-202-5p-PTEN axis

Chemo-resistance and metastasis are the most common causes of breast cancer recurrence and death. Thidiazuron (TDZ) is a plant growth regulator (phytohormone) whose biological effects on humans and animals has not yet been determined. In this study, we investigated the anticancer activity of this phytohormone on the drug resistant-triple negative breast cancer cell line MDA-MB-231. Treatment of the breast cancer cells with TDZ (1-50 [micro]mol/L) caused more stressful environment and induced a significant increase in active caspase-positive cells. In addition, TDZ treatment (5 and 10 [micro]mol/L) significantly attenuated the migration and the invasiveness of these highly metastatic cancer cells. Mechanistically, TDZ reduces cancer progression and invasiveness by targeting miR-202-5p, which stimulates the expression of phosphatase and tensin homo-log (PTEN), the tumor suppressor that downregulates the PI3K-Akt signaling pathway. Treatment with TDZ significantly upregulates miRNA-132, the suppressor of breast cancer proliferation, which is also implicated in dysregulation of the TEN-Akt-NF[kappa]B signaling pathway. Interestingly, our molecular docking analysis revealed a potential non-covalent interaction between TDZ and Akt, PTEN, and PI3K. These findings suggest that TDZ suppresses breast cancer metastasis by targeting miRNA-132, the miR-202-5p-PTEN axis, and the PI3K-Akt signaling pathway downstream. Key words: breast cancer, miR-132, PI3K-Akt signaling pathway, thidiazuron. Le développement de la chimiorésistance et des métastases constituent les causes les plus fréquentes de récidive et de décès par cancer du sein. Lethidiazuron (TDZ) est un régulateur de croissancedes plantes dont le rôle biologique sur les humains et les animaux n'a pas encore été clarifié. Dans la présente étude, les auteurs ont étudié l'activité anticancéreuse de cette phytohormone sur la lignée cellulaire de cancer du sein résistante aux médicaments et triple négative MDA-MB-231. Le traitement des cellulesdu cancerdu sein par le TDZ (1-50 [micro]mol/L) donnait lieu à un environnement plus stressant et induisait une augmentation significative du pourcentage de cellules positives aux caspases actives. En outre, le traitement au TDZ (5 et 10 [micro]mol/L) atténuait significativement la migration et l'invasion de ces cellules cancéreuses hautement métastatiques. Du point de vue de son mécanisme, le TDZ réduit la progression et l'invasion du cancer en ciblant le miR-202-5p qui stimule l'expression de la phosphatase PTEN, un suppresseur de tumeur qui régule négativement la voie de signalisation PI3K-Akt. En parallèle, le traitement au TDZ régule significativement à la hausse un suppresseur de la prolifération du cancer du sein, le miRNA-132, qui est également impliqué dans la dérégulation de la voie de signalisation de PTEN-Akt-NF[kappa]B. Il est intéressant de noter que cette analyse d'arrimage moléculaire a révélé une potentielle interaction non covalente entre le TDZ et Akt, la PTEN et la PI3K. Ces résultats suggèrent que le TDZ pourrait supprimer les métastases du cancer du sein en ciblant les molécules en aval miRNA-132, miR-202-5p-PTEN et PI3K-Akt. [Traduit par la Rédaction] Mots-clés : cancer du sein, miR-132, voie de signalisation PI3K-Akt, thidiazuron.
Introduction Breast cancer is currently the second leading cause of cancer death worldwide, and the most frequently diagnosed tumor in women. Despite recent advances in early diagnosis and in understanding [...]