Studies on the oxidative degradation of paracetamol by a [mu]-oxo-diiron(III) complex

In higher organisms, metalloenzymes like cytochrome P450, containing a Fe(III) metal center, play an active role in metabolism of paracetamol (APAP). Here, we have chosen a mimicking [mu]-oxo-diiron complex, [Fe[(III).sub.2]([mu]-O)[(phen).sub.4][([H.sub.2]O).sub.2]].sup.4+] (1, phen = 1,10-phenanthroline), to study spectrophotometrically the kinetics of the redox interactions with APAP. In acidic buffer media (pH = 3.4-5.1), APAP quantitatively reduces 1 following first-order reaction kinetics. Each molecule of 1 accepts two electrons from APAP and is reduced to ferroin [[Fe[(phen).sub.3]].sup.2+]. On oxidation, APAP produces N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI), which on hydrolysis results in a mixture of benzoquinone, quinone oxime, acetamide, and acetic acid. In reaction media due to successive deprotonations, 1 exists in equilibrium with the species [[Fe[(III).sub.2]([mu]-O)[(phen).sub.4]([H.sub.2]O)(OH)].sup.3+] (1a) and [[Fe[(III).sub.2]([mu]-O)[(phen).sub.4](OH).sub.2].sup.2+] (1b) (p[K.sub.a] = 3.71 and 5.28, respectively). The kinetic analyses suggest for an unusual reactivity order as 1 < 1a >> 1b. The mechanistic possibilities suggest that although 1 is reduced by concerted electron transfer (ET)--proton transfer (PT) mechanism, 1a and 1b may be reduced by a concerted PT--ET mechanism where a slow proton-abstraction step is followed by a rapid ET process. It seems that the initial activation of the bridging [mu]-oxo group by a proton-abstraction results in the higher reactivity of 1a. Key words: metalloenzymes, diiron, Fe(III), APAP, redox, PT-ET mechanism. Chez les organismes superieurs, les metalloenzymes qui contiennent un centre metallique a base de Fe(III), comme le cytochrome P450, jouent un rôle actif dans le metabolisme du paracetamol (APAP). Dans le cadre des presents travaux, nous avons choisi un complexe enzymomimetique de [mu]-oxo-difer, le p[Fe[(III).sub.2]([mu]-O)[(phen).sub.4][([H.sub.2]O).sub.2]].sup.4+] (1, phen = 1,10-phenanthroline), pour mener une etude spectrophotometrique de la cinetique de ses interactions redox avec l'APAP. Dans un tampon acide (pH = 3,4-5,1), l'APAP reduit quantitativement le complexe 1 suivant une cinetique reactionnelle de premier ordre. Chaque molecule du complexe 1 accepte 2 [e.sup.-] de l'APAP lorsqu'elle est reduite en ferroine, [[Fe[(phen).sub.3]].sup.2+]. En s'oxydant, l'APAP se transforme en N-acetyl-p-benzoquinone-imine (NAPQI), qui s'hydrolyse et produit un melange de benzoquinone, de quinone-oxime, d'acetamide et d'acide acetique. Dans le milieu reactionnel, les deprotonations successives font en sorte que le complexe 1 existe en equilibre avec les especes [[Fe[(III).sub.2]([mu]-O)[(phen).sub.4]([H.sub.2]O)(OH)].sup.3+] (1a) et [[Fe[(III).sub.2]([mu]-O)[(phen).sub.4][(OH).sub.2]].sup.2+] (1b) (p[K.sub.a] = 3,71 et 5,28, respectivement). Les analyses cinetiques laissent supposerun ordre de reactivite inhabituel, soit 1 < 1a >> 1b. Si l'on considere les mecanismes possibles, le complexe 1 pourrait être reduit selon un mecanisme concerte de transfert d'electron et transfert de proton (ET--PT), tandis que les especes 1a et 1b pourraient être reduites selon un mecanisme PT--ET dans lequel une etape lente d'abstraction du proton serait suivie d'un processus rapide de transfert d'electron. L'activation initiale du groupement pontant [mu]-oxo par l'abstraction d'un proton semble se traduire par une plus grande reactivite de l'espece 1a. [Traduit par la Redaction] Mots-cles: metalloenzymes, difer, Fe(III), APAP, redox, mecanisme PT--ET.
Introduction In living organisms, metalloenzymes with heme and non-heme iron sites serve important purposes such as dioxygen binding and C-H activation. (1-3) Such mono- or di-iron cores were found to [...]