Carboxypeptidase E-[DELTA]N promotes migration, invasiveness, and epithelial-mesenchymal transition of human osteosarcoma cells via the Wnt-[beta]-catenin pathway

Osteosarcoma (OS) is the most common malignant bone tumor in children and adolescents, and metastatic OS is the major cause of OS-related death. Carboxypeptidase E (CPE) is known to be highly expressed in some cancer types, and its N-terminal truncated form, CPE-[DELTA]N, is implicated in tumor metastasis and poor prognosis. In this study, we investigated the effect of CPE-[DELTA]N on cell migration, invasiveness, and the epithelial-mesenchymal transition (EMT) of OS cells, and illustrated the molecular mechanisms. We first constructed CPE-[DELTA]N overexpressing human OS cell lines (143B and U2OS cells), and found that ectopic CPE-[DELTA]N expression in OS cells enhanced cell migration and invasiveness, and promoted the EMT process. Further, overexpression of CPE-[DELTA]N increased the levels of c-myc and nuclear [beta]-catenin in OS cells, which suggested the CPE-[DELTA]N promotes activation of the Wnt--[beta]-catenin pathway in OS cells. Treatment with [beta]-catenin small interfering RNA (siRNA) inhibited the migration and invasiveness of CPE-[DELTA]N-overexpressing cells, and reduced the expression of E-cadherin. Together, these results suggest that CPE-[DELTA]N promotes migration, invasiveness, and the EMT of OS cells via the Wnt--[beta]-catenin signaling pathway. Key words: carboxypeptidase E, osteosarcoma, [beta]-catenin, metastasis, epithelial-mesenchymal transition. L'osteosarcome (OS) est la forme la plus repandue de tumeur osseuse maligne chez les enfants et les adolescents, et l'OS metastatique constitue la principale cause de mortalite reliee a l'OS. La carboxypeptidase E (CPE) s'est averee fortement exprimee dans certains types de cancer et sa forme tronquee de la partie N-terminale, CPE-[DELTA]N, est impliquee dans la metastase tumorale et le mauvais pronostic. Dans cette etude, les auteurs ont examine l'effet de la CPE-[DELTA]N sur la migration, l'invasion et la transition epithelio-mesenchymateuse (TEM) des cellules d'OS, et determine les mecanismes moleculaires impliques. Ils ont d'abord produit des lignees cellulaires humaines d'OS (143B et U2OS) surexprimant la CPE-[DELTA]N, et trouve que l'expression ectopique de la CPE-[DELTA]N dans les cellules d'OS accroissait les capacites de migration et d'invasion des cellules, et favorisait le processus de TEM. De plus, la surexpression de la CPE-[DELTA]N accroissait les niveaux de c-myc et de [beta]-catenine nucleaire dans les cellules d'OS, ce qui suggerait que la CPE-[DELTA]N favorisait l'activation de la voie Wnt/[beta]-catenine dans ces cellules. Le traitement avec un petit ARN interferant (ARNsi) dirige contre la [beta]-catenine inhibait les capacites de migration et d'invasion des cellules surexprimant la CPE-[DELTA]N et renversait l'expression de la E-cadherine. Dans l'ensemble, ces resultats suggerent que la CPE-[DELTA]N favorise la migration, l'invasion et la TEM des cellules d'OS par l'intermediaire de la voie de signalisation Wnt-[beta]-catenine. [Traduit par la Redaction] Mots-cles: carboxypeptidase E, osteosarcome, [beta]-catenine, metastase, transition epithelio-mesenchymateuse.
Introduction Osteosarcoma (OS) is one of the most frequent malignant bone tumors among children and adolescents (Mirabello et al. 2009; Ritter and Bielack 2010). Currently, around 2/3 of OS patients [...]