The Drosophila hep pathway mediates Lrrk2-induced neurodegeneration

Although the pathogenesis of Parkinson's disease (PD) remains unclear, mutations in leucine-rich repeat kinase 2 (Lrrk2) are among the major causes of familial PD. Most of these mutations disrupt Lrrk2 kinase and (or) GTPase domain function, resulting in neuronal degeneration. However, the signal pathways underlying Lrrk2-induced neuronal degeneration are not fully understood. There is an expanding body of evidence that suggests a link between Lrrk2 function and MAP kinase (MAPK) cascades. To further investigate this link in vivo, genetic RNAi screens of the MAPK pathways were performed in a Drosophila model to identify genetic modifier(s) that can suppress G2019S-Lrrk2-induced PD-like phenotypes. The results revealed that the knockdown of hemipterous (hep, or JNKK) increased fly survival time, improved locomotor function, and reduced loss of dopaminergic neurons in G2019S-Lrrk2 transgenic flies. Expression of the dominant-negative allele of JNK (JNK-DN), a kinase that is downstream of hep in G2019S-Lrrk2 transgenic flies, elicited a similar effect. Moreover, treatment with the JNK inhibitor SP600125 partially reversed the G2019S-Lrrk2-induced loss of dopaminergic neurons. These results indicate that the hep pathway plays an important role in Lrrk2-linked Parkinsonism in flies. These studies provide new insights into the molecular mechanisms underlying Lrrk2-linked PD pathogenesis and aid in identifying potential therapeutic targets. Key words: Lrrk2, Parkinson's disease, JNK, neuronal degeneration, hep, dopamine neuron, Drosophila model. Meme si la pathogenese de la maladie de Parkinson (MP) demeure floue, des mutations de la proteine Lrrk2 (leucine riche repeat kinase 2) sont parmi les principales causes de la MP hereditaire. La plupart de ces mutations dereglent la fonction des domaines kinase ou GTPase de Lrrk2, resultant en une degeneration neuronale. Toutefois, les voies de signalisation qui sous-tendent la degeneration neuronale induite par Lrrk2 ne sont pas completement comprises. Ilyadeplus en plus de donnees qui suggerent qu'il existe un lien entre la fonction de Lrrk2 et les cascades des MAP kinases (MAPK). Afin d'approfondir ce lien in vivo, des criblages genetiques des voies des MAPK a l'aide d'ARNi ont ete realises chez la drosophile afin d'identifier les modificateurs genetiques qui peuvent supprimer les phenotypes de type parkinsonien induits par G2019S-Lrrk2. Les resultats ont revele que le knockdown de hemipterous (hep ou JNKK) accroissait la duree de vie des mouches, ameliorait la fonction locomotrice et reduisait la perte de neurones dopaminergiques chez les mouches transgeniques G2019S-Lrrk2. L'expression de l'allele dominant negatif de JNK (JNK-DN), une kinase qui agit en aval de hep chez les mouches transgeniques G2019S-Lrrk2, provoquait un effet similaire. De plus, un traitement avec l'inhibiteur de JNK SP600125 renversait partiellement la perte de neurones dopaminergiques induite par G2019S-Lrrk2. Ces resultats indiquent que la voie de hep joue un role important dans le parkinsonisme lie a Lrrk2 chez les mouches. Ces etudes apportent un eclairage nouveau sur les mecanismes moleculaires qui sous-tendent la pathogenese de la MP liee a Lrrk2 et contribuent a identifier des cibles therapeutiques potentielles. [Traduit par la Redaction] Mots-cles : Lrrk2, maladie de Parkinson, JNK, degeneration neuronale, hep, neurone a dopamine, modele de la drosophile.
Introduction Parkinson's disease (PD) is one of the most common neurodegenerative disorders and is characterized by the selective loss of dopaminergic neurons and the presence of Lewy bodies. The clinical [...]