Cholinergic and cytoprotective signaling cascades mediate the mitigative effect of erythropoietin on acute radiation syndrome

The present investigation aimed to evaluate the radiomitigative efficacy of the recombinant human erythropoietin (EPO) against acute radiation syndrome (ARS) in a rat model. Rats were irradiated with a single sublethal dose of [gamma]-radiation (7 Gy; total body irradiation; TBI) on the 1st day of experimental course, then received EPO (5000 IU/kg; i.p.) 24 h after irradiation, and rats were observed for 30 days of survival analysis. Administration of EPO improved 30-day survival, alleviated TBI- induced myelosuppression and pancytopenia, by augmenting lymphocytes and other white blood cells in the peripheral blood of rats, while bone marrow and spleen cellularity were restored. EPO post-exposure treatment alleviated hepatotoxicity biomarkers and restored splenic function. EPO abrogated radiation-induced oxidative stress through the upregulation of the cholinergic anti-inflammatory nicotinic acetylcholine receptor ([alpha]-7-nAChR) and the pro-survival Janus kinase-2 and signal transducers and activators of transcription JAK-2/STAT-3 signaling mediated via enhancing nuclear factor erythroid-2 related factor-2 (Nrf-2) cytoprotective machinery in liver and spleen of irradiated rats. Moreover, EPO treatment prevented hepatic and splenic apoptosis. The present study establishes the implication of [alpha]-7-nAChR-JAK-2/STAT-3-Nrf-2 signaling cascade in the radiomitigative potential of EPO against ARS. Key words: erythropoietin, acute radiation syndrome, JAK-2, STAT-3, Nrf-2, [alpha]-7-nAChR. La presente etude visait a evaluer l'efficacite radio-attenuante de l'erythropoietine (EPO) recombinante humaine contre le syndrome d'irradiation aigue (SIA) chez le rat. Au 1er jour du protocole experimental, nous avons irradie des rats avec une dose subletale unique de rayons y ([gamma] Gy; irradiation du corps entier; ICE), puis administre de l'EPO (5000 UI/kg; i.p.) 24 h apres l'irradiation, avec une observation subsequente de 30 jours dans le cadre d'une etude de survie. L'administration d'EPO a permis d'ameliorer la survie a 30 jours ainsi que d'attenuer la myelosuppression et la pancytopenie engendrees par l'ICE, en entrainant une augmentation du nombre de lymphocytes et autres globules blancs dans le sang peripherique des rats, alors que la cellularite de la moelle osseuse et de la rate se retablissait. L'exposition subsequente a l'EPO permettait de reduire les marqueurs de l'hepatotoxicite avec un retablissement de la fonction splenique. Dans le foie et la rate des rats irradies, l'EPO permettait de contrer le stress oxydatif engendre par les rayonnements par l'intermediaire d'une regulation a la hausse des recepteurs cholinergiques nicotiniques de l'acetylcholine ([alpha]-7-nAChR) anti-inflammatoires et de laJanus kinase 2 favorisant la survie, ainsi que de la voie de signalisation de la transduction et l'activation de la transcription JAK 2/STAT 3 mediee par l'amelioration des rouages cytoprotecteurs du Nrf 2 (pour << nuclear factor erythroid-2 related factor-2 >>). De surcroit, l'administration d'EPO permettait de prevenir l'apoptose dans le foie et la rate. La presente etude permet d'etablir que la cascade de signalisation [alpha]- 7-nAChR-JAK 2/ STAT 3-Nrf 2 joue un role dans le potentiel de radio-attenuation de l'EPO contre le SIA. [Traduit par la Redaction] Mots-cles : erythropoietine, syndrome d'irradiation aigue, JAK 2, STAT 3, Nrf 2, [alpha]-7-nAChR.
Introduction Acute radiation syndrome (ARS) is a representative set of symptoms and signals that is deterministically related to the acute whole body exposure to ionizing radiation. Radiation damage results from [...]