PPARα-dependent increase of mouse urine output by gemfibrozil and fenofibrate

While gemfibrozil and fenofibrate are prescribed for anti-dyslipidemia treatment, a rational basis for the use of these drugs for treatment of dyslipidemia with concurrent metabolic syndrome has not been established. In this study, wild-type and Pparα-null mice were fed gemfibrozil- or fenofibrate-containing diets for 14 days. Urine output (24 h) was monitored, and urine, serum, and liver and kidney tissues were subjected to toxicity assessment. A 2-month challenge followed by a 2-week wash-out was performed for gemfibrozil to determine urine output and the potential toxicity. A therapeutically equivalent dose of gemfibrozil was more effective than fenofibrate in increasing urine output. This regulatory effect was not observed in Pparα-null mice. In contrast, hepatomegaly induced by fenofibrate was more pronounced than that of gemfibrozil. No significant toxicity was observed in liver or kidney in the 2-month treatment with gemfibrozil. These data demonstrated PPARα mediates the increased urine output by fibrates. Considering the relative action on hepatomegaly and the regulatory effect on urine output, gemfibrozil may be the preferable drug to increase urine output. These results revealed a new pharmacodynamic effect of clinically prescribed PPARα agonists and suggested the potential value of gemfibrozil in modification of blood pressure. Key words: gemfibrozil, urine output, PPARα, fenofibrate. Le gemfibrozil et le fenofibrate sont des medicaments prescrits pour traiter les dyslipidemies, mais les fondements de leur utilisation n'ont pas encore ete etablis dans le cas des dyslipidemies associees au syndrome metabolique. Dans cette etude, nous avons administre pendant 14 jours un regime alimentaire contenant du gemfibrozil ou du fenofibrate a des souris nulles Ppara et de type sauvage. Nous avons surveille le debit urinaire (sur 24 heures) et procede a des evaluations toxicologiques de l'urine, du serum et des tissus renal et hepatique. Afin de determiner le debit urinaire et une toxicite eventuelle, nous avons administre le gemfibrozil pendant une periode de provocation de 2 mois, suivie d'une periode de sevrage de 2 semaines. A une dose equivalente a celle qui est utilisee en therapeutique, le gemfibrozil etait plus efficace que le fenofibrate pour augmenter le debit urinaire. Nous n'avons pas observe cet effet regulateur chez la souris nulle Ppara. Inversement, l'hepatomegalie engendree avec le fenofibrate etait plus importante qu'avec le gemfibrozil. Nous n'avons observe aucune toxicite hepatique ou renale notable avec l'administration de gemfibrozil pendant 2 mois. Ces donnees montraient que le PPARα assure la mediation de l'augmentation du debit urinaire par les fibrates. Etant donne leurs effets respectifs sur l'hepatomegalie et la regulation du debit urinaire, le gemfibrozil pourrait etre un medicament plus avantageux que le fenofibrate pour augmenter le debit urinaire. Ces resultats ont revele un nouvel effet pharmacodynamique d'agonistes du PPARα prescrits en clinique et laissaient entrevoir la valeur potentielle du gemfibrozil pour modifier la tension arterielle. [Traduit par la Redaction] Mots-cles: gemfibrozil, debit urinaire, PPARα, fenofibrate.
Introduction Metabolic syndrome (MS) is characterized by high serum triglyceride (TG), elevated blood pressure, abdominal obesity, elevated fasting plasma glucose, and low high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-C). In the United States, the [...]