Genome-wide expression analysis of hereditary hyperplastic gingivitis in silver foxes (Vulpes vulpes) using canine microarrays

Introduction Hereditary hyperplastic gingivitis (HHG) presents as tumorous growths of the gingival tissue on the mandible in the farmed silver fox, a coat colour variant of the red or coloured [...]
Hereditary hyperplastic gingivitis (HHG) is an autosomal recessive condition found predominantly in farmed silver foxes, first documented in Europe in the 1940s. Hereditary gingival fibromatosis (HGF) is an analogous condition occurring in humans. HGF has a heterogeneous aetiology with emphasis placed on the autosomal dominant forms of inheritance for which there are three known loci: HGF1, HGF2, and HGF3. Among these, only one causative mutation has been determined, in the Son of sevenless homolog 1 (SOS1) gene. The goal of this study was to explore potential molecular or cellular mechanisms underlying HHG by analysis of global gene expression patterns from Affymetrix Canine 2.0 microarrays cross-referenced against candidate genes within the human loci. We conclude that the SOS1 gene involved in HGF1 is not significantly up-regulated in HHG. However, the structurally and functionally similar SOS2 gene is up-regulated in affected foxes, and we propose this as a candidate gene for HHG. At HGF2 we identify RASA1 (rat sarcoma viral p21 protein activator 1) as a candidate gene for HHG, as it is up-regulated in affected foxes and is involved in MAPK signalling. From comparison to the genes within the HGF3 locus, we find evidence for a role of androgens in HHG phenotype severity by differential up-regulation of SRD5A2 in HHG-affected foxes. We hypothesize that the putative mutation occurs upstream of RAS in the extracellular signal-regulated kinase component of MAPK signalling. Key words: hereditary hyperplastic gingivitis, canine microarray, Son of sevenless homolog, mitogen-activated protein kinase pathway, hereditary gingival fibromatosis. L'hyperplasie gingivale congenitale (HHG) est une condition autosomique recessive principalement rencontree chez les renards argentes en elevage et qui a ete documentee pour la premiere fois en Europe dans les annees '40. La fibromatose gingivale congenitale (HGF) est une condition analogue rencontree chez les humains. La HGF presente une etiologie heterogene mais qui repose principalement sur les formes d'heredite autosomiques dominantes pour lesquelles trois locus sont connus : HGF1, HGF2 et HGF3. Parmi ceux-ci, seule une mutation causale a ete identifiee et elle loge au sein du gene Son of sevenless homolog 1 (SOS1). Le but de ce travail etait d'explorer les mecanismes moleculaires ou cellulaires possibles menant a l'HHG en analysant l'expression genique globale a l'aide de puces a ADN (Affymetrix Canine 2.0) et en comparant les genes candidats avec les locus humains. Les auteurs ont conclu que le gene SOS1 implique dans le locus HGF1 n'est pas significativement surexprime dans la HHG. Cependant, le gene SOS2, lequel lui est semblable a la fois sur le plan structural et fonctionnel, est surexprime chez les renards affectes; les auteurs proposent donc que ce dernier serait un candidat pour la HHG. Au locus HGF2, les auteurs ont identifie RASA1 (rat sarcoma viral p21 protein activator 1) comme candidat potentiel pour la HHG du fait que ce gene est surexprime chez les renards atteints et qu'il est implique dans la voie de signalisation des MAPK. En comparant les genes situes au sein du locus HGF3, les auteurs rapportent des evidences d'un role des androgenes dans la gravite du phenotype HHG en raison de la surexpression differentielle de SRD5A2 chez les renards atteints de la HHG. Les auteurs proposent l'hypothese qu'une mutation putative serait situee en amont de RAS dans la composante extracellulaire de la kinase regulee par un signal au sein de la voie de la MAPK. [Traduit par la Redaction] Mots-cles : hyperplasie gingivale congenitale, puce a ADN canine, Son of sevenless homolog 1, voie de signalisation des proteines kinases activees par un mitogene, fibromatose gingivale congenitale.