Involvement of ERK1/2, p38 MAPK, and PI3K/AKT signaling pathways in the regulation of cell cycle progression by PTHrP in colon adenocarcinoma cells

Parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) is distributed in most fetal and adult tissues, and its expression correlates with the severity of colon carcinoma. Recently we obtained evidence that in Caco-2 cells, a cell line from human colorectal adenocarcinoma, exogenous PTHrP increases the number of live cells, via ERK1/2, p38 MAPK, and PI3-kinase and induces the expression of cyclin D1, a cell cycle regulatory protein. In this study, we further investigated the role of PTHrP in the regulation of the cell cycle progression in these intestinal cells. Flow cytometry analysis revealed that PTHrP treatment diminishes the number of cells in the G0/G1 phase and increases the number in both S and G2/M phases. The hormone increases the expression of CDK6 and diminishes the amount of negative cell cycle regulators p27Kip1, p15INK4B, and p53. However, PTHrP does not modify the expression of cyclin D3, CDK4, and p16INK4A In addition, inhibitors of ERK1/2 (PD98059), p38 MAPK (SB203580), and PI3Kinase (LY294002) reversed PTHrP response in Caco-2 cells. Taken together, our results suggest that PTHrP positively modulates cell cycle progression and changes the expression of proteins involved in cell cycle regulation via ERK1/2, p38 MAPK, and PI3K signaling pathways in Caco-2 cells. Key words: PTHrP, Caco-2 cells, cell cycle, MAPKs, PI3K/AKT. Le peptide apparente a l'hormone parathyroidienne (PTHrP, acronyme de Parathyroid Hormone-related Peptide) est distribue dans la plupart des tissus fetaux et adultes, et son expression est correlee avec la severite du carcinome du colon. Recemment, les auteurs ont obtenu des indications que chez les cellules Caco-2, une lignee cellulaire humaine d'adenocarcinome colorectal, le PTHrP exogene accroit le nombre de cellules vivantes par l'intermediaire de ERK1/2, de la p38 MAPK et de la PI3-kinase, et induit l'expression de la cycline D1, une proteine regulatrice du cycle cellulaire. Dans cette etude, ils ont examine de maniere plus approfondie le role du PTHrP dans la regulation de la progression du cycle cellulaire chez ces cellules intestinales. L'analyse en cytometrie de flux a revele que le traitement au PTHrP diminuait le nombre de cellules en G0/G1 et accroissait le nombre de cellules en S et en G2/M. L'hormone accroissait l'expression de CDK6 et diminuait la quantite de regulateurs negatifs du cycle cellulaire, p27Kip1, p15INK4B et p53. Cependant, le PTHrP ne modifiait pas l'expression de la cycline D3, de CDK4 et de p16INK4B. De plus, les inhibiteurs de ERK1/2 (PD98059), de la p38 MAPK (SB203580) et de la PI3-kinase (LY294002) renversaient la reponse des cellules Caco-2 au PTHrP. Dans l'ensemble, ces resultats suggerent que le PTHrP module positivement la progression du cycle cellulaire et modifie l'expression de proteines impliquees dans la regulation du cycle cellulaire par l'intermediaire des voies de signalisation de ERK1/2, de la p38 MAPK et de la PI3-kinase chez les cellules Caco-2. [Traduit par la Redaction] Mots-cles: PTHrP, cellules Caco-2, cycle cellulaire, MAPKs, PI3K/AKT.
Introduction Parathyroid hormone-related protein (PTHrP) was originally identified as the causative agent of humoral hypercalcemia of malignancy, one of the most frequent paraneoplastic syndromes (Strewler 2000). The PTHrP molecule is [...]