Kinetics studies of rapid strain-promoted [3+2] cycloadditions of nitrones with bicyclo[6.1.0]nonyne

Strain-promoted alkyne-nitrone cycloaddition (SPANC) reactions represent a bioorthogonal labeling strategy that is both very rapid and at the same time efficient and selective. Nitrones provide increased reaction rates as well as greater susceptibility toward stereoelectronic modification when compared with organic azides. We find that strain-promoted cycloadditions of cyclic nitrones with bicyclo[6.1.0]nonyne react with second-order rate constants as large as 1.49 L [mol.sup.-1] [s.sup.-1] at 25 °C. These reactions display rate constants that are up to 37-fold greater than those of the analogous reactions of benzyl azide with bicyclo[6.1.0]nonyne. We observed that reactions of nitrones with bicyclo[6.1.0]nonyne showed a stronger dependence on substituent effect for the reaction, as evidenced by a larger Hammett ρ value, than that for biaryl-aza-cyclooctanone. We demonstrate the ability to stereoelectronically tune the reactivity of nitrones towards different cyclooctynes in SPANC reactions. This ability to introduce selectivity into different SPANC reactions through substituent provides the opportunity to perform multiple SPANC reactions in one reaction vessel and opens up potential applications in multiplex labeling. Key words: metal-free bioothrogonal cycloadditions, 1,3-dipolar cycloadditions, nitrones, click chemistry, bicyclo[6.1.0]nonyne, strain-promoted alkyne-nitrone cycloaddition (SPANC). La reaction de cycloaddition par catalyse forcee de nitrones a un alcyne ('strain-promoted alkyne-nitrone cycloaddition 'ou SPANC) constitue une methode de marquage a la fois efficace, selective et tres rapide. Les nitrones augmentent les taux de reaction ameliore et la sensibilite aux modifications stereoelectroniques par comparaison avec les azotures organiques. Nous constatons que les reactions de cycloaddition par catalyse forcee de nitrones cycliques au bicyclo[6.1.0]nonyne ont lieu avec des taux de second ordre eleve de 1,49 L [mol.sup.-1] [s.sup.-1] a 25 °C. Ces reactions montrent des valeurs de taux jusqu'a 37 fois plus elevees que celles des reactions similaires de l'azoture de benzyle avec le bicyclo[6.1.0]nonyne. Nous avons observe que les reactions de nitrones avec le bicyclo[6.1.0]nonyne dependaient davantage de substituant sur la reaction, comme l'a montre l'augmentation de la valeur de Hammett ρ, que celles avec la biaryl-aza-cyclooctanone. Nous avons demontre qu'il etait possible d'ajuster stereoelectroniquement la reactivite des nitrones avec differents cyclooctynes dans des reactions de SPANC. Cette aptitude a introduire une selectivite dans differentes reactions de SPANC par l'intermediaires de substituants rend possible la realisation de multiples reactions de SPANC dans un reacteur unique et pourrait eventuellement etre appliquee au marquage multiple. [Traduit par la Redaction] Mots-cles : cycloadditions bioorthogonales sans metal, cycloadditions 1,3-dipolaires, nitrones, chimie 'click', bicyclo[6.1.0]nonyne, cycloaddition par catalyse forcee de nitrones a un alcyne (SPANC).
Introduction The study of complex biological systems at the molecular level requires the use of a powerful and highly selective nonperturbing probe or reporter reactions to produce coherent results with [...]