Na magic-angle spinning and double-rotation NMR study of solid forms of sodium valproate

Sodium valproate is a pharmaceutical with applications in the treatment of epilepsy, bipolar disorder, and other ailments. Sodium valproate can exist in many hydrated and acid-stabilized forms in the solid state, and it can be difficult to obtain precise structural information about many of these. Here, we present a [sup.13]C and [sup.23]Na solid-state NMR study of several forms of sodium valproate, only one of which has been previously structurally characterized by single-crystal X-ray diffraction. [sup.23]Na magic-angle spinning (MAS), double-rotation (DOR), and multiple-quantum magic-angle spinning (MQJMAS) NMR spectra are shown to provide useful information on the number of molecules in the asymmetric unit, the local coordination geometry of the sodium cations, and the presence of amorphous phases. Two previously identified forms are shown to be highly similar, or identical, according to the [sup.23]Na NMR data. The utility of carrying out both DOR and MQJMAS NMR experiments to identify all crystallographically unique sites is demonstrated. [sup.13]C cross-polarization MAS NMR spectra also provide complementary information on the number of molecules in the asymmetric unit and the crystallinity of the sample. Key words: nuclear magnetic resonance, solid-state NMR, sodium-23, polymorphism, hydrates, pharmaceuticals, DFT, X-ray diffraction, carbon-13. Le valproate de sodium est un compose pharmaceutique ayant des applications dans le traitement de l'epilepsie, les troubles bipolaires ainsi que d'autres maladies. Le valproate de sodium peut aussi exister dans de nombreuses phases solides hydratees ainsi que diverses formes stabilisees par acide conjugue pour lesquelles il est difficile d'obtenir de l'information structurelle. Dans cet article nous presentons une etude de RMN a l'etat solide du [sup.13]Cet [sup.23]Na de plusieurs formes du valproate de sodium pour lesquelles seulement une structure cristalline est connue. Nous montrons que les spectres de RMN de rotation a l'angle magique (MAS), double-rotation (DOR) et de quantum multiples en rotation a l'angle magique (MQJMAS) du [sup.23]Na peuvent etre utilises pour determiner le nombre de molecules dans l'unite asymetrique et les polyedres de coordination du sodium, ainsi que pour identifier la presence de formes amorphes. Nos donnees de RMN du [sup.23]Na indiquent que deux des formes du valproate de sodium ayant precedemment ete identifiees sont en fait identiques ou tres semblables. L'utilite d'accomplir des experiences DOR ainsi que MQJMAS pour identifier les sites cristallographiquement differents est demontree. Les spectres MAS avec polarisation croisee du [sup.13]C fournissent aussi de l'information complementaire concernant le nombre de molecules dans l'unite asymetrique ainsi que la cristallinite de l'echantillon. Mots-cles : resonance magnetique nucleaire, RMN a l'etat solide, sodium-23, polymorphisme, hydrates, produits pharmaceutiques, DFT, diffractrometrie de rayons X, carbone-13.
Introduction The sodium salt of 2-propylvaleric (valproic) acid (see Fig. 1)is used as an anticonvulsant in the treatment of epilepsy, (1,2) as a mood stabilizer in the treatment of bipolar [...]