L-364,373 (R-L3) enantiomers have opposite modulating effects on [I.sub.Ks] in mammalian ventricular myocytes

Activators of the slow delayed rectifier [K.sup.+] current ([I.sub.Ks]) have been suggested as promising tools for suppressing ventricular arrhythmias due to prolongation of repolarization. Recently, L-364,373 (R-L3) was nominated to activate [I.sub.Ks] in myocytes from several species; however, in some studies, it failed to activate [I.sub.Ks]. One later study suggested opposite modulating effects from the R-L3 enantiomers as a possible explanation for this discrepancy. Therefore, we analyzed the effect of the RL-3 enantiomers on [I.sub.Ks] in ventricular mammalian myocytes, by applying standard microelectrode and whole-cell patch- clamp techniques at 37°C. We synthesized 2 substances, ZS_1270B (right) and ZS_1271B (left), the 2 enantiomers of R- L3. In rabbit myocytes, ZS_1270B enhanced the [I.sub.Ks] tail current by approximately 30%, whereas ZS_1271B reduced [I.sub.Ks] tails by 45%. In guinea pig right ventricular preparations, ZS_1270B shortened [APD.sub.90] (action potential duration measured at 90% repolarization) by 12%, whereas ZS_1271B lengthened it by approximately 15%. We concluded that R-L3 enantiomers in the same concentration range indeed have opposite modulating effects on [I.sub.Ks], which may explain why the racemic drug R-L3 previously failed to activate [I.sub.Ks]. ZS_1270B is a potent [I.sub.Ks] activator, therefore, this substance is appropriate to test whether [I.sub.Ks] activators are ideal tools to suppress ventricular arrhythmias originating from prolongation of action potentials. Key words: L-364,373, slow delayed rectifier potassium current, [I.sub.Ks] activator, [I.sub.Ks] blocker, enantiomers, antiarrhythmic drugs. On a suggere que les activateurs du courant potassique rectifiant retarde lent ([I.sub.Ks]) soient des outils prometteurs pour supprimer les arythmies ventriculaires causees par la prolongation de la repolarisation. Recemment, le L-364,373 (R-L3) a ete identifie comme activateur du [I.sub.Ks] dans les myocytes de plusieurs especes ; toutefois, dans certaines etudes, il ne parvenait pas a activer le [I.sub.Ks]. Une etude ulterieure a suggere que les effets modulateurs opposes d'enantiomeres du R-L3 pourraient peut-etre expliquer cette divergence. Nous avons ainsi analyse l'effet d'enantiomeres de R-L3 sur le [I.sub.Ks] dans des myocytes ventriculaires de mammifere, en utilisant la technique standard de microelectrode et de patch clamp sur cellule entiere a 37°C. Nous avons synthetise deux substances, le ZS_1270B (droit) et le ZS_1271B (gauche), les deux enantiomeres du R-L3. Le ZS_1270B accroissait le courant [I.sub.Ks] de queue d'environ 30 % alors que le ZS_1271B reduisait les queues du [I.sub.Ks] de 45 %. Dans les preparations ventriculaires droites du cobaye, le ZS_1270B raccourcissait [l'APD.sub.90] de 12 % alors que le ZS_1271B l'allongeait inversement de 15 %. Nous avons conclu que les enantiomeres du R-L3 possedent effectivement des effets modulateurs opposes, ce qui peut expliquer pourquoi le melange racemique du medicament RL-3 ne parvenait pas a activer le [I.sub.Ks]. Le ZS_1270B est un puissant activateur du [I.sub.Ks] : consequemment, cette substance convient pour tester si les activateurs de [I.sub.Ks] sont effectivement des outils ideaux pour supprimer les arythmies ventriculaires emanant de la prolongations des potentiels d'action. [Traduit par la Redaction] Mots-cles: L-364,373, courant potassique rectifiant retarde lent, activateur du [I.sub.Ks], bloqueur du [I.sub.Ks], enantiomeres, medicaments anti-arythmiques.
Introduction Action potential repolarization is an important phenomenon in the heart, where it controls action potential duration (APD) and thus affects refractoriness and conduction of electrical impulses throughout the heart. [...]