Estudio genético de la fractura femoral atípica mediante la secuenciación del exoma en tres hermanas afectas y tres pacientes no relacionadas

Objetivos: Las fracturas atípicas de fémur (FAF) son un tipo de fracturas poco frecuentes, a menudo relacionadas con un tratamiento prolongado con bisfosfonatos (BPs). Actualmente no se conocen con exactitud sus mecanismos patogénicos y no hay pruebas para identificar aquellos pacientes con un alto riesgo de sufrir una FAF. El objetivo de este trabajo es investigar las bases genéticas de las FAFs. Material y métodos: Se secuenció el exoma completo de 3 hermanas y de 3 pacientes adicionales no relacionadas, todas tratadas con BPs durante más de 5 años. Se seleccionaron variantes compartidas por las hermanas, de baja frecuencia y potencialmente patogénicas, y se construyó una red de interacciones de genes y proteínas con los datos hallados. Resultados: Identificamos 37 variantes raras (en 34 genes) compartidas por las 3 hermanas, algunas de ellas no descritas anteriormente. La variante más llamativa fue la mutación p.Asp188Tyr en el enzima geranilgeranil pirofosfato sintasa (codificada por el gen GGPS1), de la vía del mevalonato y esencial para la función del osteoclasto. Otro hallazgo interesante fueron dos mutaciones (una en las 3 hermanas y una en una paciente no relacionada) en el gen CYP1A1, implicado en el metabolismo de los esteroides. Identificamos otras variantes que también podrían estar involucradas en la susceptibilidad a las FAFs o en el fenotipo osteoporótico subyacente, tales como las presentes en los genes SYDE2, NGEF, COG4 y la FN1. Conclusiones: Nuestros datos son compatibles con un modelo donde la acumulación de variantes de susceptibilidad podría participar en la base genética de las FAFs.