The role of the BMP signaling pathway in the differentiation of trophoblast cells into extravillous trophoblasts

Die Plazenta ist ein transientes Organ, das den heranwachsenden Fötus während dem gesamten Zeitraum der Schwangerschaft mit lebensnotwendigem Sauerstoff und Nährstoffen versorgt. Sie ist aufgebaut aus einem Trophoblasten-Epithel, welches baumartig organisiert die konkrete Schnittstelle zwischen Mutter und Kind bildet. Neben der plazentaren Zottenstruktur entwickelt sich in der frühen Schwangerschaft ein invasiver Trophoblasten-Subtyp, der Extravillöse Trophoblast (EVT). Dieser wandert invasiv in die mütterliche Dezidua ein und sorgt dort auf der einen Seite für diverse Adaptionsprozesse von beispielsweise maternalen Gefäßstrukturen, auf der anderen Seite für die Sekretion von Schwangerschaftshormonen, welche essenziell für eine regelrecht ablaufende Schwangerschaft sind. Ein Abweichen der EVT-Entwicklung vom Regelfall kann unter Umständen in schwerwiegenden Folgen für Mutter und Fötus, nämlich beispielsweise in einer Präeklampsie, einer fötalen Wachstumsrestriktion oder einem Abort in der Frühschwangerschaft resultieren. Die Mechanismen hinter der Differenzierung in die verschiedenen Trophoblasten-Subtypen sind auf molekularer Ebene komplex gesteuert. Der Bone Morphogenetic Proteins- (Knochenmorphogenetische Proteine, BMP) Signalweg gilt, Evidenzen früherer Forschung zufolge, als eines der regulatorischen Instrumente zur Entwicklung der EVTs. Laut der aktuellen Literatur mangelt es jedoch an Beschreibungen konkreter BMP-Signalprotein-Lokalisationen, beispielsweise der Rezeptoren, Transkriptionsfaktoren, oder jener von BMP-Inhibitoren, welche ein gesteuertes Aktivitätsverhalten der Signaltransduktion ermöglichen. Im Rahmen eines deskriptiven Studiendesigns werden Plazenten der frühen Schwangerschaft auf das Vorhandensein und die Lokalisation von BMP-Signaltransduktions-Faktoren und -Inhibitoren analysiert. Dabei wurden Methodiken, wie Immunfluoreszenz, Western Blot und die qPCR angewendet. Abgesehen von deskriptiven Analysen wurde unter Durchführung einer in vitro Differenzierung von EVTs untersucht, wie sich eine BMP-Stimulation mit oder ohne gleichzeitiger Repression des Signalwegs auf die Zellen auswirkt. Diese Arbeit zeigt erste Erkenntnisse über ein Expressionsmuster der BMP-Faktoren sowie Inhibitoren des Signalwegs auf. Dadurch konnten Vermutungen über eine Aktivierung der BMP-Signaltransduktion in bestimmten Trophoblasten-Subpopulationen aufgestellt und Schlüsse auf dessen Zusammenhang mit einer adäquaten EVT-Differenzierung gezogen werden. The placenta is a transient organ that supplies vital oxygen and nutrients to the growing fetus throughout the gestational period. It is composed of a trophoblast epithelium which, organized in a tree-like manner, forms the concrete interface between mother and child. In addition to the placental villous structure, an invasive trophoblast subtype, the extravillous trophoblast (EVT), develops in early pregnancy. This trophoblast invasively migrates into the maternal decidua and on the one hand provides for various adaptation processes of e.g. maternal vascular structures and on the other hand for the secretion of pregnancy hormones, which are essential for a proper pregnancy. A deviation of the EVT development from the normal case may result in serious consequences for the mother and the fetus, for example in preeclampsia, fetal growth restriction, or abortion in early pregnancy. The mechanisms behind differentiation into the various trophoblast subtypes are complexly controlled at the molecular level. The Bone Morphogenetic Proteins (BMP) signaling pathway is considered to be one of the regulatory tools for the development of EVTs, according to evidence from previous research. However, according to the current literature, there is a lack of descriptions of specific BMP signaling protein localizations, for example, the receptors, transcription factors, or those of BMP inhibitors that enable controlled activity behavior of signal transduction. Within a descriptive study design, placentas of early pregnancy are analyzed for the presence and localization of BMP signal transduction factors and inhibitors. Methodologies such as immunofluorescence, Western blot, and qPCR were used. Apart from descriptive analyses, the effect of BMP stimulation on cells with or without concomitant pathway repression was investigated by performing in vitro differentiation of EVTs. This work reveals preliminary findings on an expression pattern of BMP factors as well as inhibitors of the pathway. This allowed us to make assumptions about the activation of BMP signal transduction in specific trophoblast subpopulations and to draw conclusions about its relationship to adequate EVT differentiation.