Evalution of reproductive toxicity of levetiracetam in male rats

İlaçlar ile indüklenen infertilite dahil reproduktif toksik etkiler günümüzde önemlibir sağlık problemi olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu nedenle ilaçların kadın veerkek reproduktif sistem üzerine toksik etkilerinin belirlenmesi ve bu etkilerinfertiliteye yansımasının değerlendirilmesi önemli araştırma alanlarından biri olarakkabul görmektedir. Levetirasetam (LEV) da epilepsi tedavisinde her yaş grubundagüvenilir etki profili nedeni ile sıklıkla tercih edilen bir ilaçtır. Reproduktif yaşlardasıklıkla kullanılan bu ilacın erkek reproduktif sistem üzerine toksik etkilerinindeğerlendirildiği herhangi bir çalışma bulunmadığı dikkat çekmektedir. Bunoktadan hareketle bu tez çalışması kapsamında LEV'in erkek reproduktif sistemüzerine olası toksik etkilerinin belirlenmesi amaçlanmıştır. Bu amaç doğrultusundalevetirasetam 50, 150 ve 300 mg/kg dozlarda oral olarak 70 gün süre ile 12 haftalıkerkek sıçanlara uygulanmıştır. Süre sonunda gruplara ait vücut, testis ve epididimisağırlıkları, bilgisayar destekli sperm analiz sistemi ile sperm konsantrasyonu,motilitesi, morfolojisi ve Comet yöntemi ile sperm DNA hasarı belirlenmiş, testisdokuları histopatolojik olarak incelenmiştir. Olası reproduktif toksisitede hormonaldurumun etkisinin belirlenmesi amacı ile plazma testosteron, folikül stimule edicihormon (FSH) ve luteinleştirici hormon (LH) seviyeleri ELISA yöntemi ile,oksidatif stresin etkisinin belirlenmesi amacı ile testis dokusundaki glutatyon(GSH), süperoksit dismutaz (SOD), katalaz (KAT) ve malondialdehit (MDA)seviyeleri ise kolorimetrik yöntemler ile tespit edilmiştir. Sonuçlara göre LEVuygulanan gruplarda sperm konsantrasyonu, motilitesi ve normal spermmorfolojisinin doza bağımlı olarak azaldığı belirlenmiştir. 150 ve 300 mg/kg LEVuygulanan gruplarda sperm DNA hatalarının arttığı dikkat çekmiştir. Özellikle 300mg/kg levetirasetam uygulanan grupta testiküler hasar bulguları izlenmiştir. PlazmaFSH, LH ve testosteron seviyeleri 300 mg/kg LEV uygulanan grupta kontrolgrubuna göre anlamlı olarak azalmıştır. Testis dokusunda SOD, GSH ve KATseviyeleri levetirasetam uygulanan gruplarda anlamlı olarak azalmış ve MDAseviyeleri ise 150 ve 300 mg/kg LEV uygulanan gruplarda anlamlı olarak artmıştır.Bu sonuçlar doğrultusunda LEV uygulaması ile sperm kalitesinin azaldığıbelirlenmiş ve hormonal seviyedeki değişimlerin ve testis dokusunda var olanoksidatif stresin reproduktif toksik etkiye katkı sağlayabileceği ileri sürülmüştür.Anahtar Kelimeler: Levetirasetam, reproduktif toksisite, oksidatif stres, Cometyöntemi Today, drug-induced reproductive toxic effects including infertility has emerged asa major health problem. For this reason, determining the toxic effects of drugs onmale and female reproductive system and evaluating the reflection of these effectson infertility are accepted as important research fields. Levetiracetam (LEV) is adrug commonly used in epilepsy treatment because of its safe profile in all agegroups. It is remarkable that there are no studies evaluating the toxic effects of thisdrug, which is commonly used during reproductive ages, on male reproductivesystem. From this point of view, our aim was to evaluate the possible toxic effectsof LEV on male reproductive system in this study. For this purpose, LEV wasadministered to 12 weeks old male rats orally in 50, 150 and 300 mg/kg for 70consecutive days. At the end of this period, alterations of body and organ weightswere calculated, sperm concentration, motility and morphology were investigatedby a computer assisted sperm analysis system, sperm DNA damage was determinedby Comet assay and histopathological examination of testis tissue was carried out.Plasma testosterone, follicle stimulating hormone (FSH), and luteinizing hormone(LH) levels were measured by ELISAs to determine the effects of hormonal statusand Glutathione (GSH), superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) andmalondialdehyde (MDA) levels in testes tissue were measured by colorimetricassays to determine the role of oxidative status on the potential toxicity. Accordingto the results, sperm parameters were shown to be decreased with LEV treatmentin a dose-dependent manner. LEV induced significant DNA damage in 150 and 300mg/kg LEV-administered groups. Histopathology of the testis showed that LEVespecially resulted in testicular injury in 300 mg/kg LEV-administered group.Plasma testosterone, FSH, and LH levels were significantly decreased in 300 mg/kgLEV-administered group when compared with controls. SOD, CAT ve GSH levelswere significantly decreased in all experimental groups while MDA levels weresignificantly increased in 150 and 300 mg/kg LEV-administered groups whencompared with controls. According to these results, it was determined that LEVadministration decreased sperm quality and it was alleged that hormonal alterationand oxidative stress in testis tissue are the potential contributors of reproductivetoxic effects.Keywords: Levetiracetam, reproductive toxicity, oxidative stress, Comet assay 64