The role of FGFR4 activity on proliferation, differentiation and downstream signaling in glioma

Masterarbeit - Veterinärmedizinische Universität Wien - 2019
Glioblastome und Gliosarkome gehören zu den häufigsten und aggressivsten Gehirntumoren im Erwachsenen. Trotz maximaler Therapieeskalation beträgt die durchschnittliche Lebenserwartung unter 15 Monate. Da die bisher in der Klinik angewendeten Standardtherapiemethoden nur in einer Subgruppe von Patienten den gewünschten Effekt erzielen, ist die Entwicklung neuer Therapieansätze von außerordentlicher Dringlichkeit. Fibroblastische Wachstumsfaktorrezeptoren gehören zur Familie der Rezeptor-Tyrosinkinasen, deren Expression oder Aktivität in Tumoren oft dereguliert sind. Frühere Experimente in unserem Labor konnten nachweisen, dass eine Gruppe von Glioblastomen und Gliosarkomen besonders hohe Expression von fibroblastischem Wachstumsfaktorrezeptor 4 zeigt. Folglich liegt das Ziel dieser Arbeit darin, die Auswirkungen der Überexpression und Aktivität von fibroblastischen Wachstumsfaktorrezeptor 4 auf Wachstums- und Aggressivitätsmerkmale des Glioblastom zu untersuchen. Um die Rolle der Rezeptoraktivität in den basal fibroblastischen Wachstumsfaktorrezeptor 4 überexprimierenden Zelllinien zu prüfen, wurden verschiedene genetisch modifizierte Varianten des Rezeptors stabil in das Genom der Gliomzelllinien eingebracht. Neben einem Einzelnukleotid-Polymorphismus, der bereits in anderen Krebsformen mit erhöhter Aggressivität in Verbindung gebracht wurde, wurde auch eine Kinase-inaktivierte und somit dominant-negativ wirkende Variante von fibroblastischen Wachstumsfaktorrezeptor 4 exprimiert. Inaktivierung der Kinase Domäne hatte signifikant hemmende Effekte auf das aggressive Verhalten der Krebszellen hinsichtlich zwei- und dreidimensionalen Wachstum, Differenzierung und Migration sowie Tumorigenität in vivo. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die Aktivität von fibroblastischem Wachstumsfaktorrezeptor 4 Auswirkungen auf den Phänotyp der Zellen hat. Ein regulierender Einfluss auf den Prozess der epithelialen zur mesenchymalen Transition wurde als zugrunde liegender Mechanismus nachgewiesen. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse dieser Arbeit fibroblastischem Wachstumsfaktorrezeptor 4 als einen wichtigen Regulator der Aggressivität einer Subgruppe von in Gliomen aus. Dessen Inhibierung stellt somit eine neue, vielversprechende Möglichkeit in der Glioblastom Therapie dar.
Master thesis - University of Veterinary Medicine Vienna - 2019
Glioblastoma multiforme and gliosarcoma are the most frequent malignant brain tumors in adults accounting for approximately 45%. With a 5-year overall survival rate of