Characterisation of a novel member of the Trim family as a novel pantropic viral inhibitor

To identify novel cellular modulators of HIV-1 infection in IFN-stimulated myeloid cells, we have carried out a screen that combines functional and evolutionary analyses in THP-1-PMA cells that led us to the Tripartite Motif Protein 69 (Trim69), a poorly studied member of the Trim family of innate immunity regulators. Trim69 inhibits HIV-1, primate lentiviruses and the negative and positive-strand RNA viruses VSV and SARS-CoV2, overall indicating it is a broad- spectrum antiviral factor. Trim69 binds directly to microtubules and its antiviral activity is intimately linked to its ability to promote the accumulation of stable MTs, a specialized subset of microtubules. By analyzing the behavior of primary blood cells, we provide evidence that a program of MT stabilization is commonly observed in response to IFN-I in cells of the myeloid lineage and Trim69 is the key factor behind this program.Overall, our study identifies Trim69 as the first antiviral innate defense factor that regulates the properties of microtubules to limit viral spread, highlighting the possibility that the cytoskeleton may be a novel unappreciated fighting ground in the host-pathogen interactions that underlie viral infections.; Afin d’identifier de nouveaux modulateurs cellulaires de l'infection par le VIH-1 dans les cellules myéloïdes stimulées par l'IFN, nous avons réalisé un criblage qui combine des analyses fonctionnelles et évolutives dans les cellules THP-1-PMA. Ce crible nous ont conduit à la Tripartite Motif Protein 69 (Trim69), un membre peu étudié de la famille Trim des régulateurs de l'immunité innée. Trim69 inhibe le VIH-1, les lentivirus de primate et les virus à ARN à brin négatif et positif VSV et SARS-CoV2, indiquant globalement qu'il s'agit d'un facteur antiviral à large spectre. Trim69 se lie directement aux microtubules (MT) et son activité antivirale est intimement liée à sa capacité à favoriser l'accumulation de MT stables, un sous-ensemble spécialisé de microtubules. En analysant le comportement des cellules primaires du sang périphérique, nous apportons la preuve qu'un programme de stabilisation des MT est couramment observé en réponse à l'IFN-I dans les cellules de la lignée myéloïde et Trim69 est le facteur clé derrière ce programme.Dans l'ensemble, notre étude identifie Trim69 comme le premier facteur de défense innée antiviral qui régule les propriétés des microtubules afin de limiter la propagation virale, soulignant la possibilité que le cytosquelette soit un nouveau terrain de combat méconnu dans les interactions hôte-pathogène qui sous-tendent les infections virales.