Evaluation of the effects of sub-anesthetic doses of ketamine on cued fear conditioning in rats

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) Fear and anxiety play a key role in ensuring survival. Both are adaptive reactions that organisms exhibit in response to threatening situations. Although they are adaptive, they can become clinically relevant and turn out on anxiety disorders. The pharmacological treatments commonly used for these disorders increase anxiety symptoms in the initial therapeutic phase, a characteristic that can make treatment adherence difficult. The glutamatergic system plays a central role in aversive conditioning and the pathogenesis of anxiety. Thus, pharmacological agents capable of modulating this neurotransmission can be effective for the treatment of anxiety-related disorders. Recent studies have shown that ketamine, an antagonist of the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor, has the potential to act on anxiety symptoms quickly and effectively when administered in sub-anesthetic doses. The objective of this work was to evaluate the potential effects of ketamine, at different doses and times of administration, on the acquisition, consolidation, expression, and extinction of conditioned fear. For this, 192 male Wistar rats were used. Ketamine was administered intraperitoneally, at doses of 0, 10, 20 and 30 mg/kg. The drug was administered 30 minutes before training (experiment 1), immediately after training (experiment 2), 30 minutes before the test (experiment 3) or immediately after the test (experiment 4). Ketamine at a dose of 30 mg/kg, administered 30 minutes before training, attenuated the freezing response in the training session and in the following test and retest sessions, 24 and 48 hours after training. The same effect was not observed for the 10 mg/kg or 20 mg/kg doses. Ketamine administered immediately after fear conditioning training had no significant effect on the following test and retest sessions. The administration of ketamine at doses of 20 mg/kg and 30 mg/kg, 30 minutes before the test, impaired extinction, an effect observed in the retest session. Finally, ketamine administered immediately after the test session did not alter freezing in the retest session. Overall, these results indicate that ketamine interferes with the processing of aversive memories and, consequently, with the behavioral expression of fear. Both dose and timing of administration appear to be important factors in the effects of ketamine on conditioned fear. Additional studies are needed to replicate the findings of the present study and to investigate molecular processes underlying the effects of ketamine on aversive memory acquisition and extinction. O medo e a ansiedade desempenham um papel fundamental na garantia da sobrevivência. Ambas são reações adaptativas que os organismos exibem em resposta a situações ameaçadoras. Embora sejam adaptativas, podem se tornar clinicamente relevantes e se revelar como transtornos de ansiedade. Os tratamentos farmacológicos comumente empregados para esses transtornos aumentam os sintomas de ansiedade na fase terapêutica inicial, característica que pode dificultar a adesão ao tratamento. O sistema glutamatérgico desempenha um papel central no condicionamento aversivo e na patogênese da ansiedade. Assim, agentes farmacológicos capazes de modular essa neurotransmissão podem ser efetivos para o tratamento de transtornos relacionados à ansiedade. Estudos recentes têm demonstrado que a cetamina, um antagonista do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), tem potencial de atuar sobre sintomas ansiosos, de forma rápida e efetiva quando administrada em doses sub-anestésicas. O objetivo desse trabalho foi avaliar os potenciais efeitos da cetamina, em diferentes doses e momentos de administração, sobre a aquisição, consolidação, expressão e extinção do medo condicionado. Foram utilizados 192 ratos Wistar machos. A cetamina foi administrada por via intraperitoneal, em doses de 0, 10, 20 e 30 mg/kg. O fármaco foi administrado 30 minutos antes do treino (experimento 1), imediatamente após o treino (experimento 2), 30 minutos antes do teste (experimento 3) ou imediatamente após o teste (experimento 4). A cetamina na dose de 30 mg/kg, administrada 30 minutos antes do treino, atenuou a resposta de congelamento na sessão treino e nas sessões teste e reteste seguintes, 24 e 48 horas após o treino. O mesmo efeito não foi observado para as doses de 10 mg/kg ou 20 mg/kg. A cetamina administrada imediatamente após o treino de medo condicionado não apresentou efeito significativo nas sessões teste e reteste seguintes. A administração de cetamina nas doses de 20 mg/kg e 30 mg/kg, 30 minutos antes do teste, prejudicou a extinção, efeito observado na sessão reteste. Por último, a cetamina administrada imediatamente após a sessão teste de medo condicionado não alterou o congelamento na sessão reteste. De maneira geral, esses resultados indicam que a cetamina interfere no processamento de memórias aversivas e, consequentemente, na expressão comportamental do medo. Tanto a dose quanto o momento de administração parecem ser fatores importantes para os efeitos da cetamina no medo condicionado. Estudos adicionais são necessários para replicar os achados do presente estudo e para investigar processos moleculares subjacentes aos efeitos da cetamina na aquisição e extinção de memórias aversivas. 88887.611216/2021-00