Impact of gestational and lactational protein restriction on rat prostate: Relation between the Insulin / IGF signaling pathway, development and aging

Submitted by Sérgio Alexandre Alcantara dos Santos (sergioale@ibb.unesp.br) on 2018-04-19T18:56:04Z No. of bitstreams: 1 Sergio Santos Tese 2018.pdf: 4026372 bytes, checksum: 376cfeadbde310e041d4b7870fcb2af4 (MD5) Approved for entry into archive by Sulamita Selma C Colnago null (sulamita@btu.unesp.br) on 2018-04-23T18:28:35Z (GMT) No. of bitstreams: 1 santos_saa_dr_bot_par.pdf: 516727 bytes, checksum: ce8131ea9a266afe3a5665caa98f7223 (MD5) Made available in DSpace on 2018-04-23T18:28:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 santos_saa_dr_bot_par.pdf: 516727 bytes, checksum: ce8131ea9a266afe3a5665caa98f7223 (MD5) Previous issue date: 2018-03-02 Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) Condições gestacionais adversas podem acarretar alterações morfofuncionais irreversíveis no feto, fenômeno conhecido como Programação Fetal (PF). A restrição proteica intrauterina/perinatal (modelo de PF amplamente conhecido) é responsável por baixo peso ao nascimento e desenvolvimento de desordens metabólicas na vida adulta. A PF também altera os níveis de hormônios esteroides e fatores de crescimento, tais como estrógeno, testosterona, insulina e os IGFs na prole, sendo estas alterações intensificadas quando a restrição proteica é prolongada na vida pós-natal. Estes hormônios participam diretamente do desenvolvimento e homeostasia prostáticos, sendo que o desequilíbrio entre eles está relacionado com o aumento de incidência de desordens prostáticas com o envelhecimento. Neste contexto, objetivou-se investigar os efeitos da exposição materna à dieta hipoproteica, durante os períodos gestacional e lactacional, sobre a prole ratos machos, com ênfase ao desenvolvimento/maturação glandular e incidência de patologias prostáticas com o envelhecimento. Para isso, foram utilizados ratos Sprague Dawley machos, nascidos de mães alimentadas com ração padrão (17% de proteína, grupo controle – CTR) ou com ração hipoproteica (6% de proteína) durante a gestação (grupo GLP, do inglês gestational low protein), ou durante a gestação e lactação (grupo GLLP, gestational and lactation low protein). A próstata ventral (PV) e o sangue foram coletados nos dias pós-natal (DPN) 21 e 540. Foram realizadas análises hormonais séricas, e a PV foi submetida às análises morfológicas/morfométricas, de imunohistoquímica, western blotting, qPCR nos dois períodos e de proteômica no DPN540. Nossos resultados demonstram baixo peso ao nascimento dos animais dos grupos GLP e GLLP. Houve atraso no desenvolvimento prostático no DPN21 e menor atividade secretora no DPN540. Análises hormonais evidenciaram um desequilíbrio dos hormônios testosterona, estrógeno e insulina/IGF-1 nos animais submetidos restrição proteica materna, o que resultou em alteração das vias moleculares de sinalização responsivas a estes hormônios nas duas idades analisadas. Destaca-se como resultado inédito a detecção de carcinoma in situ exclusivamente nos animais velhos submetidos à restrição proteica materna, fato que foi relacionado ao desequilíbrio do ambiente intrauterino/perinatal pela restrição proteica, agravado pela desregulação do balanço estrógeno/testosterona em animais velhos. Análises proteômicas da PV de animais no DPN540 revelaram o enriquecimento de vias moleculares reconhecidamente associadas a carcinogênese prostática, principalmente no grupo GLLP, que apresentou maior incidência e severidade de lesões. Estes resultados apontam a restrição proteica materna como um importante fator de risco para o desenvolvimento do câncer de próstata. 2014/08531-8